作者：路玉昆① 巩贯忠② 仇清涛① 尹勇②
单位：①山东师范大学物理与电子科学学院，生命与健康研究院，山东省医学物理图像处理技术省级重点实验室；②山东大学附属山东省肿瘤医院放射物理技术科
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率和致死率逐年上升，现已居导致患者死亡的恶性肿瘤之首。作为精准放疗的重要辅助手段之一，影像组学（radiomics）在肺癌诊疗中的应用日益广泛。自2012年Lambin等提出影像组学概念以来，由于其可以无创获取肿瘤的特征信息，引起了临床医生、影像医师和科研工作者的广泛关注。
影像组学是将数字图像处理和数据挖掘技术应用到医学图像分析中构建的一个新型交叉学科。它使用大量自动和半自动化算法提取医学图像中感兴趣区域（ROI）的定量影像特征数据，用于描述肿瘤表型和异质性等深层信息。影像组学通过建立影像数据和临床数据的相关性提高疾病的诊疗精度，在指导肺癌的精准放疗方面具有广阔的临床应用前景。
影像组学的分析载体有CT、MRI、PET等图像，而在肺癌的诊疗中最常见的影像模态为CT。受肺组织解剖特点的影响，CT在肺癌的放疗中具有得天独厚的优势。CT在肺癌精确放疗的各个阶段（模拟定位、计划设计、预后、随访等）均发挥重要作用，在整个治疗过程中每位患者都要做多次CT扫描。影像组学可以分析肺癌患者CT图像中肉眼无法观测的影像特征，预测肺癌患者临床治疗反应及不良反应的发生，具有提高肺癌诊疗精度的潜能。本文就影像组学的标准流程及其在肺结节良恶性分类、基因表型分析及放疗疗效预测方面的应用进行综述。
影像组学工作流程
目前公认的影像组学标准化工作流程主要分以下四步。
1.1 标准图像的获取
影像组学特征会因图像预处理方法、像素和层厚的不同产生差异，不同医疗中心之间扫描设备和参数的差异也会影响特征的提取，这给影像组学的发展带来了极大挑战。统一图像标准是影像组学分析的首要任务，也是影像组学研究的关键步骤之一，因此无论使用何种图像设备，必须对同一疾病采取统一的成像与处理方式来保证标准化图像的获取。
1.2 ROI的分割
ROI即为影像组学分析的目标区域，一般是指肿瘤区域或感兴趣器官。ROI分割是对图像进行特征获取的前提，其分割精度将直接影响影像组学研究的准确性，稳定且精确的分割方法是获取稳定影像特征的重要前提。目前人工分割一般被用来作为分割的金标准，但耗时耗力，而且不同人之间的主观差异对分割结果影响较大，且重复性差。自动或半自动分割算法分割速度快且具有较好的重复性。在进行影像组学研究时，建议采用自动或半自动分割方法，目前比较常用的自动分割算法有阈值法、区域生长法、图像切割法、动态轮廓法等。
1.3 影像特征提取
影像组学定量分析医学影像特征时，基于CT图像提取的特征主要有形态、统计学、小波特征等。形态特征包括ROI的形状、体积、表面积与体积比等指标。统计学特征包括一阶统计信息和高阶统计信息，一阶统计信息是指直接从灰度值和灰度直方图上统计CT图像的灰度信息，主要反映ROI像素分布的幅度和频度特征。高阶统计信息保留了ROI的空间信息，可以直观反映出ROI的纹理特征及空间异质性。小波特征则应用小波分析技术，将时域和频域相结合，通过伸缩平移运算等对图像逐步进行多尺度细化。小波特征具有良好的局部化性质，可以描述分析到图像的任何一个细节。随着图像处理技术的发展，基于多函数的深层次复合特征提取及应用逐渐引入到临床中可进一步提升影像组学的应用效能。
1.4影像组学预测模型的建立与应用
影像组学研究的终结点在于建立临床反应的预测模型指导临床诊疗。一般来说，影像组学特征数据分为实验数据和验证数据两部分。实验数据和临床信息如患者的病理诊断、疗效、不良反应发生等相结合，使用机器学习、高等统计学方法等对数据进行深度挖掘，可以建立临床反应的诊断或预测模型。验证数据被用来验证模型的准确性，最终选取高精度模型达到对疾病的治疗、预后和疗效评估的目的。在基于影像组学进行预测模型建立时，多中心、多机构的数据共享形成的大数据可以帮助获取更加理想的结果。
影像组学在肺癌诊断及鉴别中的应用进展
影像组学特征可以准确描述肺部肿瘤整体的异质性信息。从生物学角度分析，肺肿瘤的不同分期、不同亚型、良恶性肺结节必然会存在部分影像特征差异，因此影像组学在这些方面鉴别诊断具有巨大的潜在优势。肺肿瘤从无到有、从低分期到高分期是不断演变的，其异质性也随之发生变化，追踪和分析这些变化在肺结节的鉴定、肿瘤的分期和病理学亚型检测方面的应用是目前影像组学的研究热点。
在肺结节良恶性的鉴别方面，有学者研究发现相对于良性肺结节，恶性肺结节的CT密度直方图具有更高的峰度和更低的偏度，使用这些特征区分良恶性肺结节的受试者工作特征（ROC）曲线下面积可以达到0.71~0.83。Ma等使用随机森林方法对127例患者的肺结节数据进行分类，准确度可以达到82.7%，然而由于其建模的数据量太小，对数据的分类精度尚待验证。Dilger等的研究表明结合结节周围肺组织的影像特征可以进一步提高分类准确性，精度最高可以达到0.938。在此基础上，Dhara等和Wang等两项研究使用支持向量机（SVM）方法结合影像组学特征分别对891例和593例患者的肺结节进行了分类，准确度分别达到了95.05%和86%。这些研究表明肺结节的良恶性和影像组学特征之间存在较强的相关性，可作为肺结节的精准诊断方法。
在肿瘤分期与亚型检测中，Aerts等从1 019例肺癌和头颈癌患者的CT数据中提取了440个影像特征，发现纹理特征与肺癌的TNM分期相关性达到了0.6，可以作为肺肿瘤分期的辅助检测方法。Wang等对不同的肺腺癌病理学亚型进行了区分，发现基于影像特征可以明显区分出不同病理学亚型，而且纹理特征的区分性能要优于其他特征。在另一项研究中，Ko等则利用形态特征对病理学亚型鉴别进行了量化，将其鉴别精度最高提升到了75.6%，为临床无创获取肺癌的病理学亚型提供了一种可行方法。
影像组学在预测肺癌基因表型中的研究进展
以往肺癌的基因表型需要活检，存在有创、取材无法保证等弊端，而影像组学可以分析肿瘤全局的影像特征信息，因此其在预测肿瘤基因表型上具有较大应用潜力。
Liu等的研究表明肺腺癌的表皮生长因子受体（EGFR）突变和胚层腺癌、中/低等病理分期具有显著相关性，EGFR突变组和野生型组之间存在11个影像组学特征的差异具有统计学意义。该发现证明了基于CT的肺腺癌影像组学特征可以捕捉有用的肿瘤表型，并且当基因突变分析不可用时，可以使用影像特征建立模型来预测肺腺癌的EGFR突变。Halpenny等报道了肺腺癌原发肿瘤的影像特征和隐匿的BRAF突变状态的关系，发现相同阶段的原发灶基因突变组和无BRAF突变组的CT影像特征差异无统计学意义，证明了肺腺癌的影像组学特征和BRAF突变没有关联。另一项研究结果表明纹理特征具有区分基因突变的作用，并且影像特征和KRAS相结合，可以对总体生存和无病生存进行准确预测。影像组学特征可以为肺癌初期基因表型进行无创性鉴别，基于基因表型进行放疗敏感性的分析有利于患者个体化放疗方案的制定和实施，同时也为复杂基因表型患者的全局或局部区域分析提供了一种可行工具。
影像组学在预测肺癌放疗疗效中的研究进展
肿瘤的异质性在治疗过程中不断变化，具体可表现在治疗前后特征的差异上，这种异质性变化可能是导致同病不同效的主要原因。有学者对治疗前后的影像特征进行分析后发现，肺癌的治疗疗效与影像特征的变化有显著关联，根据其关系建立的预测模型对肺癌患者的预后具有一定的指导意义。
对于早期非小细胞肺癌患者，Huang等发现影像特征可以独立评估无病生存期，而且联合临床肿瘤分期和其他风险因子可以达到更好的预测效果，诺模图CI（concordance index）达到了0.72。van Timmeren等研究发现锥形束CT（CBCT）的影像特征与CT影像特征存在线性相关关系，两种模态图像对生存期的预测效能也比较接近，CI分别达到了0.69和0.66。另一项研究使用机器学习方法结合影像组学影像特征、医生主观评价及基因标记对肺癌的无病生存进行建模预测，结果显示影像组学方法预测精度可以达到0.78，明显优于其他两种方法。Li等发现治疗前影像特征可以预测立体定向放射治疗（SBRT）后患者的生存期、无病生存和局部复发生存，其ROC曲线下面积分别达到了0.73、0.75、0.69。
影像组学特征可以辅助医师进行局部复发的检测，并且有望大幅提升检测的准确性。Mattonen等对接受SBRT治疗后复发的肺癌患者进行了研究，发现复发患者治疗后的早期CT图像和治疗前图像相比变化较小，肉眼不容易观察。影像组学则显示出了较强的效能，可以在SBRT后2～5个月检测复发且误差仅为23.7%，远小于医师检测的平均时间和误差。
Coroller等报道35个影像特征和远处转移存在较强的相关性，证明了影像组学特征可以通过获取肿瘤表型信息用来作为临床相关因素的预后生物标记，进而达到预测远处转移的目的。Huynh等研究了113例接受SBRT治疗的早期肺癌患者的临床治疗结果，发现部分影像特征与远处转移的CI可以达到0.67，预测准确性明显优于传统成像指标。该课题组还将自由呼吸的CT图像和4D-CT的平均密度投影（AIP）图像对复发的预测准确性做了比较，发现AIP的影像特征与远处转移的CI明显优于自由呼吸，证明了AIP图像特征可以对肺癌预后做出更加准确的预测。
影像组学在预测肺癌放疗不良反应中的研究进展
放射治疗损伤是肺癌患者放疗引起的严重并发症之一，可严重影响肺癌患者的预后，利用影像组学对放疗损伤的无创预测，对肺癌患者治疗方案的制定和调整具有重要的参考价值。
Paul等量化分析了肿瘤每日CT中的特征值变化，发现部分特征变化和剂量显著相关（R2>0.99），认为可以根据每日CT特征值变化进行放疗反应与不良反应的准确预测。Unliffe等对比分析了106例肺癌患者治疗前后CT的20个纹理特征，发现特征值的差异随着治疗剂量的提升逐步增大，结合影像特征将放射性肺炎的预测精度从0.59提升到了0.84。对于SBRT治疗后的损伤，Moran等报道治疗后的CT纹理特征和放疗损伤存在较强的相关性（ROC曲线下面积范围0.64～0.75），认为影像组学方法可以为SBRT后治疗损伤的预测提供一种定量的、客观的方法。CT影像特征对放疗不良反应的准确预测，可以帮助临床医生及早发现放射性肺炎的发生，及时进行干预，提高肺癌患者的放疗安全性。
肿瘤的精准放疗是临床医学发展的需求，影像组学对放疗不良反应的预测准确性优于传统成像指标，必然是未来的研究热点之一。随着医学图像处理技术的发展，影像组学预测精度会越来越高，并且可以成为肺癌个体化精准放疗的重要辅助手段。
影像组学的研究前景
影像组学在不增加影像扫描之外费用的前提下，通过计算机分析，能够根据治疗过程中肿瘤形态的CT影像对肿瘤的发展和进程以及治疗反应做出准确预测。对治疗中的肿瘤和转移灶，影像组学可以随时进行无创检查，对治疗过程中的变化进行异质性分析，动态监测疗效，提早发现复发和转移迹象，为肿瘤的整个治疗过程提供全面指导。影像组学获取的特征信息可以通过互联网进行传输和共享，研究者可以据此获取多中心的大数据信息进行统计，提高结论的可靠性和重复性。放疗医师也可以通过网络传输的患者影像组学信息进行远程医疗，从而造福更多肿瘤患者，具有良好的社会和经济效益。
然而，影像组学作为一种新兴学科，尚处于发展的早期阶段，仍然存在一些问题亟待解决。首先，影像组学对特征提取精度和速度要求较高，目前的ROI分割算法、特征提取算法仍不能满足实时高效的研究，需要进一步改善。其次，在临床预测模型建立中，多中心的数据共享需要大量的专业人员对影像组学数据库进行整合分析，完成影像特征与肿瘤基因表型和分子信息的结合。最后，影像组学研究多数还停留在回顾性研究方面，在其应用于临床前，还需要大量前瞻性的研究对其结果进行验证，同时也需要对标准化的临床应用流程进行国际认证。
综上所述，影像组学在提高肺癌诊疗精度方面表现出了越来越明显的优势。相信在不远的将来，经过研究人员基于多中心、大数据和人工智能的前瞻性研究，影像组学可以和蛋白组学、基因组学等多组学信息结合，提供肺部肿瘤的全方位特征和临床诊疗的预测信息，全面指导肺癌的精准治疗。
文章节选自：中国肿瘤临床2018年第45卷第2期
肿瘤医学论坛综合整理
閱讀更多 腫瘤醫學論壇精華薈 的文章
