04.27 达沙替尼治疗CML：减量

慢性髓性白血病（CML）已发展成一种由酪氨酸激酶抑制剂（TKI）长期控制的慢性疾病，患者获得长期生存后，其治疗重点也转移至药物剂量优化问题，在维持治疗效果的同时，也可减少不良反应，降低经济负担。

介绍

慢性髓性白血病（CML）已发展成一种由酪氨酸激酶抑制剂（TKI）控制的慢性疾病。美国过去10年中，CML发病率稳定，但2004年至2013年，死亡率平均下降了3.1%（图1）。

图1 TKI获批对于CML死亡率的影响

达沙替尼是二代BCR-ABL的靶向TKI，目前批准了2种剂量方式：1）初诊CML慢性期（CML-CP）者或对于先前治疗抵抗/耐药者：每日100mg；2）CML加速或急变期（CML-AP/BP）者，或对先前治疗抵抗/耐药的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）者：每日140mg。其剂量优化目标包括：1）维持细胞遗传学和分子遗传学反应；2）最小化药物不良反应（AEs）。

本综述讨论总结了已发表的回顾性分析及正在进行的前瞻性研究，旨在阐明达沙替尼剂量优化相关问题。

目前达沙替尼的批准剂量

目前批准的达沙替尼剂量基于两项关键性的临床试验。CA180-034试验纳入了伊马替尼抵抗或不耐受的CML-CP患者，对比100mg qd和70mg bid的用药方案，结果显示，前者持续有效且长期安全。CA180-056 DASISION试验纳入初诊CML-CP患者，比较了达沙替尼100mg qd和伊马替尼400mg qd，纳入患者至少服药5年，结果显示，前者的有效性更高且长期安全，因此成为初诊CML-CP患者最优剂量选择。

达沙替尼减量和/或干预：有效性和安全性

已有数据显示，在长期治疗中，改变达沙替尼100mg qd剂量可在减少AEs的同时保持有效性。一项2期DARIA-01研究纳入了CML-CP患者，探讨当AEs导致调整药物剂量时影响有效性和患者依从性的因素。在该研究中，患者出现≥2级非血液学AE或≥3级的血液学AE时，达沙替尼的剂量由100mg qd减量为50mg qd。约25%的患者在治疗前3个月减少剂量，34%的患者在前6个月减少剂量。6个月时，25%（78%）的患者获得完全细胞遗传学反应（CCyR），13例患者（40%）获得主要分子学反应（MMR）。此外，剂量调整后，分子学反应维持的同时，胸腔积液得到了有效控制。

OPTIM DASATINIB试验是目前唯一进行治疗药物监测的前瞻性研究，纳入289例CML-CP患者，通过达沙替尼的血浆浓度决定剂量最优策略。对于最低血浆浓度较高（Cmin≥3nmol/L）的患者，减少药物剂量（减量幅度：每15天减少20mg至每日减少40mg），目标Cmin＜3nmol/L。初步结果显示，治疗药物监测策略可以减少胸腔积液的渗出，同时不减少药效动力学。24个月时，约88%的高Cmin值且降低达沙替尼剂量的患者获MMR；69%获得MR4.0分子学反应，39%的患者获MR4.5（即CMR）。剂量优化策略减少了胸腔积液发生风险，与过去回顾性研究结论一致。

达沙替尼间歇给药，即服药3-5日+停药2-4天的周疗策略既可以维持有效性，也可减少毒性。一项纳入176例减量和/或间断服用达沙替尼或尼洛替尼的CML患者的研究显示，主要细胞遗传学缓解和CCyR无显著统计学差异。该研究中的中位最低剂量为：CML-CP患者60mg qd，CML-AP患者80mg qd。

图2 基于白血病疾病负荷和BCR-ABL1水平决定何时降低剂量。采用实时定量PCR监测BCR-ABL1转录水平。图中提示转录水平和可能的对应结局。

预测可从减量中获益的患者人群

TKI早期治疗反应可以预测CML患者的长期结局，因此成为减量或间断治疗的先决条件。对于部分治疗后获得深层分子学反应（MR4.0和MR4.5）的患者，达沙替尼减量应当是可行的（图2）。

5年DASISION试验的最终研究结果显示，接受一线达沙替尼治疗的CMP-CP患者，获得早期分子学反应（3月时BCR-ABL1≤10% IS）与未获得者相比，PFS（88.9% vs 71.8%）和OS率（93.8% vs 80.6%）均显著增高。7年CA180-034试验显示，对于伊马替尼治疗失败或不耐受的患者，获得早期分子学反应比未获得者，PFS（56% vs 21%）和OS（72% vs 56%）更高。

其他患者因素

涉及调整达沙替尼剂量时，应考虑患者偏好。对于无法停药的患者，应优先考虑减量或和/或间断给药；采用批准的剂量开始初始治疗后，减量应优于换用TKI。此外，剂量调整（减低或间断给药）以降低毒性从而可以提高患者依从性。

除了最小化AEs，经济考虑同样是针对部分患者降低药物剂量的驱动原因。考虑到CML患者的长期生存，在制定治疗计划时，必须考虑医疗花费的负担。批准TKI仿制药也许在将来可以降低这些花费。

探索达沙替尼剂量优化有效性：正在进行的临床试验

目前有9项关注达沙替尼剂量调整同时维持有效性的临床试验正在进行（表1），DARIA-01和OPTIM DASATINIB已有了初步结果（见上述）。

一项日本研究评估了低剂量伊马替尼耐药或不耐受的患者应用达沙替尼50mg的有效性。CML12 DIRECT研究探讨了年龄≥60岁患者的达沙替尼剂量优化问题。DESTINY研究评估初治CML-CP患者中达沙替尼50mg的有效性，主要终点为服用50mg的患者，MMR维持12个月，继之停药24个月。

两项研究根据计划的间断给药评估达沙替尼有效性。DasaHIT研究在初治CML及达沙替尼作为二线治疗的患者中评估了达沙替尼的中断时间，以提高药物耐受性，主要终点为2年累积毒性和MMR。TKI治疗优化生活质量研究评估间断给药模式及不同剂量下的QOL，主要终点为特定时间点QOL的变化。DasPAQT数据评估在临床研究外CML的治疗方式，包括是否进行剂量减量。

表1 正在进行关于达沙替尼减量或间断给药的临床试验

终止达沙替尼：有效性

在目前CML治疗中，尚不能满足无治疗缓解（TFR）这一需求。目前报道的关于达沙替尼停药的数据有限。在一项纳入34例CML-CP患者的试验中，二代TKI（达沙替尼和尼罗替尼）可安全停药，12个月维持稳定MMR的概率为58%，无患者进展至CML-AP或出现血液学复发。OPTIM DASATINIB试验也在获得较早治疗反应的初诊CML患者中探索了停药可能，初步结果显示，在12个月时，约41%的患者处于TFR。DADI研究评估了获得深层分子反应至少1年的CML患者中，达沙替尼停药的影响，初步结果显示，在63例停药的患者中，30例可维持深层分子学反应，33例出现分子学复发（均出现于前7个月），结论认为无治疗时间持续＞1年是可行的方案。

DASFREE试验针对接受一线或后线达沙替尼治疗、获得稳定深层分子学反应的CML-CP患者开展研究，主要终点为停药后12月的MMR率。30例患者的中期评估提示，停药后1年，患者TFR成功率较高（12个月时63%获得MMR及无分子学复发生存）。在疾病复发的人群中，再次使用伊马替尼可挽救分子学反应。法国CML小组的STOP-2G-TKI研究评估接受二代TKIs（达沙替尼或尼洛替尼）并曾在过去2年及以上曾获得MR4.5者，治疗停止后MMR的维持情况，12和48个月的TFR率分别为63%和54%。

预测终止达沙替尼后患者获益

总的来说，仅相对较少的患者可尝试进行无治疗，也并非所有患者在停药后可以维持治疗反应。目前TFR试验中，纳入患者的决定因素包括体能状态（PS）、年龄、分子学反应、突变谱和脏器功能。例如，DADI试验研究服用达沙替尼后获得深层分子学反应＞1年患者。

相关研究可在PS评分0-2分、无严重器官功能障碍的患者中开展，而具有BCR-ABL1突变（与达沙替尼耐药相关）的高危复发者中则无法开展该项研究。在真实世界中，医生的决策取决于分子学反应（BCR-ABL1下降至少4个log，持续≥2年）和低Sokal风险评分。在伊马替尼治疗的低Sokal风险患者中，约50-60%的患者可获得持续TFR，而在高危患者中，这一比例降低至10-20%。

探索达终止沙替尼可行性：正在进行的临床试验

目前正在探讨达沙替尼停药后有效性，总结见表2。除了上述已经发表初步结果的研究之外，D-NewS试验评估了接受达沙替尼后获得CMR的CML-CP患者是否可停药，主要终点是停用达沙替尼后维持CMR的总概率。D-STOP研究针对CMR维持2年的CML-CP患者，主要终点是停药后12月维持CMR的总概率。DESTINY研究也评估CML-CP患者可否在停药24个月后维持分子学反应。CML1113研究将持续随访CML-CP患者停药后5年，主要终点是永久停药。LAST研究探索CML-CP患者的治疗决策过程，主要终点是停用TKI后出现分子学复发的患者比例，以及停用TKI后患者报告的健康状况。TRAD试验旨在探索CML根治的可能性，主要终点是12个月时的分子学复发情况。EURO-SKI研究评估一线或二线接受TKI的CML患者停用TKI后MMR的持续时间。

表2 正在进行关于达沙替尼停药的临床试验

讨论

CML的治疗模式由患者持续接受TKI治疗直至治疗失败，转换为初始TKI治疗作为诱导治疗、减量或间断治疗作为巩固治疗。上述临床试验旨在优化患者的达沙替尼剂量，指导未来的治疗。在进行的过程中，应精确且及时地进行分子学检测。

目前缺乏剂量调整最佳时机的判断标准。TFR研究需要患者分子学缓解维持至少1年，但患者可能有残余病（费城染色体阳性前体细胞）但并未出现疾病复发。在临床工作中，接受治疗的CML患者约50%未达MR4.5，因此应首先获得缓解，再考虑优化长期剂量。

获得最佳治疗反应的达沙替尼最低诱导和维持剂量有待研究。部分患者可在20mg每日的维持剂量下获得治疗成功。患者进行剂量调整后应当维持的有效水平目前也不确定。未来应设计临床试验进一步明确诱导治疗后进行维持治疗是否安全可行。另外，也需要进一步探索如何进行个体化治疗，尤其是对于老年患者。

药物基因组学可能帮助决定达沙替尼的最佳剂量。例如，ABCB1基因影响达沙替尼、伊马替尼和尼罗替尼转运至细胞内。一项研究纳入ABCB1、ABCG2、Oct1基因多态性，风险评分（Sokal, EUTOS和Hasford）以及获得CCyR时伊马替尼的谷浓度等因素，研究者发现ABCG2的某一特殊变异型与CCyR增加和生存延长相关。

结论

现有数据证实，达沙替尼采用低于目前批准剂量，或间断给药可能在减少AEs的同时并维持有效性。维持治疗可能是一个合理的治疗目标，目前的试验数据可能有助于指南制定和维持治疗的定义。停止治疗可以作为CML治疗的目标，部分患者可能适合停用达沙替尼。对于出现疾病进展可能的患者，应进行密切随访，尝试剂量爬坡或再开始原剂量治疗或换用TKI。未来应继续开展临床试验，需进一步探讨“何时减量”“谁可以减量”“减多少量”等问题。

参考文献

Moshe Talpaz, MD 1; Giuseppe Saglio, MD2; Ehab Atallah, MD3; and Philippe Rousselot, MD, PhD4.Dasatinib Dose Management for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Cancer 2018 Apr 15 ; 124 (8): 1660-1672

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