02.28 肺大細胞神經內分泌腫瘤的診療現狀和研究進展

單位：上海交通大學附屬胸科醫院呼吸內科

肺大細胞神經內分泌腫瘤（LCNEC）是一種肺部罕見的腫瘤，屬於神經內分泌腫瘤（NET）的一種，佔原發性肺部腫瘤的1.7%~5.7%，多見於老年重度吸菸男性，小標本精確診斷較難，病理診斷需依靠光鏡下細胞學形態和免疫組織化學染色，甚至電鏡下神經內分泌顆粒等多項診斷技術的結合運用。LCNEC 具有特殊的生物學特性，惡性程度高，局部及全身轉移多見，標準治療方法尚未建立，療效及預後不佳。早期 LCNEC 多推薦根治性手術切除治療方案，但術後複發率高。進展期LCNEC 的標準治療方案尚缺乏高級別研究的證實，目前多推薦標準小細胞肺癌（SCLC）的含鉑化療方案，但有效率及預後情況均不夠理想。各種新型治療手段目前多處於探索階段，療效和安全性仍不明確。現對其相關領域的臨床診療現狀和研究進展進行綜述。

1.肺大細胞神經內分泌腫瘤的定義

LCNEC 是一種起源於支氣管K 細胞（kulchitz- ky cell）的肺部神經內分泌腫瘤，而 K 細胞通常位於呼吸道黏膜上皮，具有合成、儲存和分泌肽類激素的功能。根據 2015 年頒佈的世界衛生組織（WHO）肺和胸膜腫瘤組織學分類標準，肺部神經內分泌腫 瘤（PNE）包括以下4 種類型：①SCLC；②LCNEC；③類癌（carcinoid tumors）；④侵襲前病變（preinvasive lesion）。其中，文獻報道手術切除標本中LCNEC 標本佔肺癌標本的 1.7%~5.7%，儘管罕見，但因其惡性程度高、臨床診斷困難、標準治療方案缺乏， 加之預後較差，逐漸引起人們的關注。

Travis 等在1991 年首次提出LCNEC 的概念， 認為這是一種不同於 SCLC、典型類癌（TC）、不典型類癌（AC）的特殊類型的NET。LCNEC 的病理特點為細胞較大，胞質豐富；核仁缺乏或較小，核分裂像多見；且具有神經內分泌功能。此後隨著LCNEC 的研究日益增多，這一分類逐漸被認可。1999 年和 2004 年WHO 將肺LCNEC 歸為大細胞肺癌（LCC），而大細胞肺癌屬於非小細胞肺癌（NSCLC）的一種，當時尚未將LCNEC 歸為肺部 NET，這一歸類一直存在爭議。隨著基因檢測技術的進步，研究者發現LCNEC 的基因譜特徵與其他 LCC 存在諸多不同，而與SCLC相似。因此，2015 年WHO 對LCNEC 的歸類進行了調整，將其與 SCLC、類癌及侵襲前病變統歸為肺部神經內分泌腫瘤。這種以腫瘤起源為主要依據的分類方法是建立在近些年對LCNEC 臨床特徵、生物學特性、組織學特點和生存預後更加深入瞭解的基礎上，因此受到了廣泛認可。

2.LCNEC 的臨床特徵

LCNEC 患者常常缺乏特異性的臨床表現，多數患者表現為胸痛、咯血、咳嗽、呼吸困難等呼吸道症狀，高達 24%的 LCNEC 患者則因無症狀性肺部陰影就診，副腫瘤綜合徵症狀少見。由於症狀隱匿，LCNEC 患者首次就診時往往已出現局部或全身轉移，這一點與 SCLC 相似，兩者的惡性程度均較高。然而，近期基於美國 SEER 數據庫和荷蘭 NCR 數據庫的兩項研究均發現，LCNEC 與SCLC 的臨床特徵仍存在一定差異。手術切除患者中Ⅰ期LCNEC 患者的總生存期（OS）優於SCLC 患者，且LCNEC 發生N2~3 淋巴結轉移的概率低於 SCLC。儘管這兩項研究是目前最大樣本的回顧性分析，但因 LCNEC 的發病率較低，各中心的診斷準確率和治療方案存在差異，臨床意義有待證實。

3.LCNEC 的病理特徵

在 2015 年WHO 肺癌分類中，LCNEC 被定義為非小細胞癌伴有神經內分泌形態學特徵，且經免疫組織化學或光鏡證實具有神經內分泌指標[CD56、嗜鉻素A（CgA）、突觸素中任一指標陽性即可，但需﹥10%的腫瘤細胞陽性表達]。其中，CD56 敏感度最高，但 CgA 和突觸素特異度較高。LCNEC 的界限多不清楚或呈分葉狀， 常見大面積壞死。光鏡下腫瘤細胞體積較大且多形性明顯，核質比低，細胞質豐富，核染色質顆粒易變，腫瘤細胞核有絲分裂率高（≥11/10 HPF）。複合型LCNEC 的定義為LCNEC 含有腺癌、鱗癌、大細胞或梭形細胞成分 ，不 包括 LCNEC 含有SCLC成分。大約 30%的 LCNEC 含有非神經內分泌癌成分，其中，LCNEC 含有腺癌成分最多見。LCNEC 的病理學診斷常常需要在光鏡下觀察細胞和組織形態，並結合免疫組織化學染色（IHC），有時甚至需要藉助如電子顯微鏡觀察神經內分泌顆粒等多種技術方法相結合。小塊活檢組織和細胞學標本難以實現以上技術的充分應用，因此往往需要手術切除標本才能實現。

4.LCNEC 的診斷和鑑別診斷

LCNEC 的胸片和CT 檢查均缺乏特異性表現， 在CT 上常表現為周圍型、邊界形態不定的孤立性結節或腫塊，直徑較大，可有分葉，少有支氣管充氣徵或鈣化，常可見不均勻強化，但這些表現均為非特異性。支氣管鏡檢查是目前對於LCNEC 常用的創傷性檢查方法，可用於 LCNEC 的活檢和分期，但因小塊組織活檢或細胞學標本診斷困難， 故存在一定的侷限性。縱隔鏡檢查可進行縱隔淋巴結活檢，用於診斷 LCNEC 的分期，但對周圍型病灶的診斷作用有限。目前，LCNEC 的診斷多依賴於手術切除標本，非手術切除的診斷相對少見。

4.2 鑑別診斷

LCNEC 與低分化NSCLC、AC 及SCLC 之間存在許多類似的組織學特性，鑑別時需謹慎對待，尤其是小塊組織標本或細胞學標本，鑑別尤其困難。

LCNEC 與NSCLC 可通過腺癌、鱗癌和神經內分泌腫瘤各自相對特異性的IHC 標誌物[如鱗癌標誌物：細胞角蛋白CK5/6、p63、p40；腺癌標誌物：甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）、NapsinA 和CK7；神經內分泌腫瘤標誌物：CgA、突觸素、CD56]等進一步鑑別。

LCNEC 與TC 及AC 的鑑別主要根據腫瘤細胞核有絲分裂象數。LCNEC 壞死麵積更大，有絲分裂多，有絲分裂率高（≥11/10 HPF），如腫瘤形態像不典型類癌，但核分裂象﹥10/2 mm2 視野面積，仍需診斷LCNEC。

LCNEC 與 SCLC 在 形 態 學 上 差 異 較 大 ，LCNEC 的細胞更大，核質比低，核仁明顯；而SCLC 的細胞較小，一般小於 3 個靜止期淋巴細胞，胞質少，核仁不明顯或核仁較小。此外，兩者在基因組學以及一些其他標誌物（如 CK7、CK18、E-鈣黏素和β-連環素等）的表達上也存在一定差異。

肺LCNEC 至今缺乏有效的標準治療方案。早期患者首選以手術為主的綜合治療方案，化療和放療似乎能減少術後復發。晚期LCNEC 的治療目前仍以化療為主，放療和靶向治療的作用尚未肯定。因其發病率低，難以開展隨機臨床試驗，目前的認識大多建立在小樣本的回顧性研究基礎上， 缺乏前瞻性大樣本的研究結果。大多數初診的LCNEC 患者和SCLC 患者一樣，因癌變發生局部或全身轉移而喪失手術機會，但仍有約 30% 的LCNEC 患者可通過外科手術治療取得生存獲益。LCNEC 的侵襲性強，複發率高，5年OS較差，為15%~57%，即使是Ⅰ期LCNEC 患者，術後5 年 OS 也僅為 27%~67%，明顯低於同期的NSCLC。

外科手術治療是目前早期LCNEC 患者的首選治療方法。2015 年 Filosso 等發表的一篇針對261 例AC 和LCNEC 的回顧性研究顯示，相比於胸腔鏡，胸廓切開術在 LCNEC 中的應用更廣，佔所有手術路徑的 99% 左右。此外，解剖性肺葉或肺段，甚至全肺切除的比例明顯高於楔形或袖形切除，研究者認為，楔形切除應用較少或許與LCNEC 的特殊生物學特性（如惡性程度高、淋巴結轉移多見）有關，而袖形切除技術要求高，且術後併發症多見，限制了其在臨床中的運用。因此，對於可手術的LCNEC 患者，目前更推薦接受解剖性肺葉或肺段切除以及縱隔淋巴結清掃，而不推薦採用楔形切除或袖形切除。Grand 等則認為手術方式對患者的OS 無顯著影響，但患者術後繼續接受化療或放療可能改善預後。鑑於LCNEC 患者的術後複發率較高，且淋巴結和遠處轉移多見，因此，單純手術治療對於這些患者往往是不夠的。

5.2 輔助化療

目前，LCNEC 的標準化療方案尚未確立，對化療敏感的生物標誌物也未明確，因此，治療時是否借鑑NSCLC 或SCLC 的化療方案尚無統一定論。

輔助化療在LCNEC 術後患者中的診療價值仍存在爭議，其中，文獻報道的Ⅰ期 LCNEC 手術患者輔助化療對預後的影響各不相同。1997 年的一項研究回顧性分析了 9 位Ⅰ期術後接受輔助化療或放療LCNEC 患者的臨床資料，與26 例未接受術後干預治療的Ⅰ期患者相比較，術後化療並未給LCNEC 患者帶來生存獲益。然而，2001 和 2005年的兩項回顧性研究卻都發現術後輔助化療能改善Ⅰ 期 LCNEC 患者術後的生存情況。鑑於LCNEC 惡性程度高，因此不少學者認為，即使是Ⅰ 期患者，術後也應接受輔助化療。

此外，小樣本前瞻性研究結果顯示，術後輔助化療也能改善Ⅱ~Ⅲ期患者的預後。Iyoda 等於2006 年報道了一項前瞻性研究結果，他們發現侷限期LCNEC 患者術後給予順鉑+依託泊苷（EP）方案輔助化療組的預後情況明顯優於無鉑化療或術後不輔助治療組（5 年 OS 為 88% vs 47%），但這項研究為單臂非隨機對照研究，入組人數少（15 例），對照組為歷史數據，臨床價值仍有待進一步研究證實。此後，Kenmotsu 等於 2014 年發表了一項前瞻性單臂研究結果，發現順鉑+伊立替康（IP）方案治療切除術後侷限期LCNEC（Ⅰ~Ⅲ期）患者的3 年 OS 和無復發生存率（PFS）分別為 86% 和 74% ，與同期 17 例 SCLC 患者比較，並無顯著性差異。以上研究均強調了術後化療在LCNEC 治療中的重要作用。

為了進一步研究 IP 和EP 兩種化療方案的療效差異，日本學者於2013 年開展了一項術後EP 與IP 輔助化療效果對比的Ⅲ 期臨床試 驗（JCOG 1205/1206），期待該研究的成熟隨訪數據。

5.3 進展期LCNEC 化療

進展期LCNEC 的治療目前首選含鉑方案化療。多項研究發現，LCNEC 對含鉑兩藥化療方案（EP）的有效率達 38%~60%，而對不含鉑方案化療的有效率僅為11%~50%。因進展期LCNEC的發病率低，大樣本隨機臨床試驗開展困難，進展期LCNEC 的標準治療方案仍未確立，多數文獻報道標準 SCLC 方案對預後的影響優於標準 NSCLC 方案。 Rossi 等進行的一項回顧性分析發現LCNEC 患者術後接受標準 SCLC 化療（EP）方案， 中位生存時間明顯優於標準 NSCLC 化療方案（順鉑+吉西他濱/紫杉醇/長春瑞濱），提示與標準 NCSLC 化療方案相比，標準SCLC 的化療方案或許更適用於LCNEC 的術後輔助化療。此後，多項回顧性研究也發現標準SCLC 方案對進展期LCNEC 的療效優於標準NSCLC 方案。

至今，LCNEC 化療敏感相關性生物標誌物的研究仍未取得突破性進展。2016 年Makino 等[44]通過分析LCNEC 中幾種已知分子靶標的免疫組織化學表達和基因突變，並與肺腺癌中的表達水平比較，發現 LCNEC 中拓撲異構酶Ⅱ、生長抑素和核苷酸切除修復交叉互補基因 1（ERCC1）的表達較腺癌常見，而Ⅲ型微管蛋白和表皮生長因子受體（EGFR）的陽性率不及腺癌，提示以拓撲異構酶Ⅱ（topoisomerase II）為靶點的抗癌藥物（依託泊苷），以及生長抑素類似物（奧曲肽）或許更適用於 LCNEC 的治療。此外，ERCC1 的表達被認為與順鉑耐藥有關，既往的研究多集中在肺腺癌，LCNEC 中ERCC1 的高表達是否也提示對順鉑耐藥尚不明確。

另外，兩項前瞻性研究的結果表明標準 SCLC 治療雖然能改善進展期LCNEC 的預後，但結果仍然不夠理想。2013 年法國的一項前瞻性多中心單臂Ⅱ期臨床研究發現，EP 方案治療進展期LCNEC（Ⅳ/ⅢB 期），其 RR、PFS 和中位 OS 分別為 34% 、5.2 個月、7.7 個月[41]。此後，日本學者也於同年發表了一篇關於 IP 治療LCNEC 的Ⅱ期臨床試驗研究報告，研究表明 IP 化療方案治療進展期非手術LCNEC，其 RR 和中位 OS 分別為 46.7% 和 12.6 個月，預後不如同期 SCLC。因此，LCNEC 的標準化療方案亟需進一步探索和研究。

5.4 放療

LCNEC 患者顱內轉移較SCLC 常見，約有23%的Ⅳ期LCNEC 患者確診時已有顱內轉移。鑑於LCNEC 與 SCLC 之間具有極為相似的生物學特性，Rieber 等認為預防性顱腦照射（PCI）或許能改善非根治性切除術後患者的生存預後，但這一作用有待進一步研究。

5.5 未來展望

LCNEC 的靶向治療目前還處於探索階段，因為與腺癌和鱗癌相比，PNE 的驅動基因突變率較低。LCNEC 的突變率與 SCLC 類似，在 PNE 中屬於突變率較高的類型[45]。LCNEC 患者常見的突變類型有 TP53（71%），RB1（26%），KRAS（6%）、FG-FR1（5%）、KIT（4%）、ERBB2（4%）、PIK3CA（3%）、HRAS（1%）、EGFR（1%）等。

EGFR 是亞洲肺腺癌人群中最常見的突變類型，但在LCNEC 中，其突變率僅為0%~1%。有研究報道，個別進展期 LCNEC 患者存在 EGFR 突變，並且對 EGFR- TKI 治療有效，提示 EGFR-TKI 在少部分突變陽性患者中具有潛在的應用價值。未來隨著對LCNEC 基因組學的深入研究和了解，針對特異性位點的靶向藥物或許也能運用於LCNEC 的治療。

值得注意的是，LCNEC 或許是一類存在異質性的肺癌亞型。近期有學者利用二代測序法檢測45 例LCNEC 患者的 241 個癌症相關基因，發現其中有 18 例具有 SCLC 類似的基因譜（TP53 和 RB1 共突變/缺失，MYCL 擴增等），25 例具有 NSCLC 類似的基因譜（缺乏 TP53+RB1、STK1、KRAS、KESP1突變等），以及 2 例具有與類癌相似的基因譜（MEN1 突變等）。因此，隨著對 LCNEC 研究的深入，未來有望發現更多能夠提示治療敏感的生物標誌物，實現真正的精準治療。

LCNEC 是一種惡性程度較高的肺部罕見原發性腫瘤，屬於 NET 的一種。LCNEC 的術前診斷困難 ，小 標本和細胞學標本往往容易與低分化NSCLC、AC 和 SCLC 混淆。目前，早期 LCNEC 首選以手術為主的多學科綜合治療方法，術後輔助化療被認為能改善患者的預後。進展期LCNEC 的標準化療方案尚未確定，但因其生物學特性與SCLC 類似，近年的研究多推薦順鉑聯合伊立替康或依託泊苷的含鉑兩藥方案。放療和靶向治療對LCNEC 的臨床應用仍處在探索階段。儘管已有研究報道存在 EGFR 突變的 LCNEC 病例對 EGFR-TKI 治療有效，但這類患者在臨床上極為罕見。隨著肺癌檢測和治療技術的發展，期待未來有更多相關研究應用於臨床，以更好地改善 LCNEC 患者的預後。