02.28 肺大细胞神经内分泌肿瘤的诊疗现状和研究进展

单位：上海交通大学附属胸科医院呼吸内科

肺大细胞神经内分泌肿瘤（LCNEC）是一种肺部罕见的肿瘤，属于神经内分泌肿瘤（NET）的一种，占原发性肺部肿瘤的1.7%~5.7%，多见于老年重度吸烟男性，小标本精确诊断较难，病理诊断需依靠光镜下细胞学形态和免疫组织化学染色，甚至电镜下神经内分泌颗粒等多项诊断技术的结合运用。LCNEC 具有特殊的生物学特性，恶性程度高，局部及全身转移多见，标准治疗方法尚未建立，疗效及预后不佳。早期 LCNEC 多推荐根治性手术切除治疗方案，但术后复发率高。进展期LCNEC 的标准治疗方案尚缺乏高级别研究的证实，目前多推荐标准小细胞肺癌（SCLC）的含铂化疗方案，但有效率及预后情况均不够理想。各种新型治疗手段目前多处于探索阶段，疗效和安全性仍不明确。现对其相关领域的临床诊疗现状和研究进展进行综述。

1.肺大细胞神经内分泌肿瘤的定义

LCNEC 是一种起源于支气管K 细胞（kulchitz- ky cell）的肺部神经内分泌肿瘤，而 K 细胞通常位于呼吸道黏膜上皮，具有合成、储存和分泌肽类激素的功能。根据 2015 年颁布的世界卫生组织（WHO）肺和胸膜肿瘤组织学分类标准，肺部神经内分泌肿 瘤（PNE）包括以下4 种类型：①SCLC；②LCNEC；③类癌（carcinoid tumors）；④侵袭前病变（preinvasive lesion）。其中，文献报道手术切除标本中LCNEC 标本占肺癌标本的 1.7%~5.7%，尽管罕见，但因其恶性程度高、临床诊断困难、标准治疗方案缺乏， 加之预后较差，逐渐引起人们的关注。

Travis 等在1991 年首次提出LCNEC 的概念， 认为这是一种不同于 SCLC、典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）的特殊类型的NET。LCNEC 的病理特点为细胞较大，胞质丰富；核仁缺乏或较小，核分裂像多见；且具有神经内分泌功能。此后随着LCNEC 的研究日益增多，这一分类逐渐被认可。1999 年和 2004 年WHO 将肺LCNEC 归为大细胞肺癌（LCC），而大细胞肺癌属于非小细胞肺癌（NSCLC）的一种，当时尚未将LCNEC 归为肺部 NET，这一归类一直存在争议。随着基因检测技术的进步，研究者发现LCNEC 的基因谱特征与其他 LCC 存在诸多不同，而与SCLC相似。因此，2015 年WHO 对LCNEC 的归类进行了调整，将其与 SCLC、类癌及侵袭前病变统归为肺部神经内分泌肿瘤。这种以肿瘤起源为主要依据的分类方法是建立在近些年对LCNEC 临床特征、生物学特性、组织学特点和生存预后更加深入了解的基础上，因此受到了广泛认可。

2.LCNEC 的临床特征

LCNEC 患者常常缺乏特异性的临床表现，多数患者表现为胸痛、咯血、咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状，高达 24%的 LCNEC 患者则因无症状性肺部阴影就诊，副肿瘤综合征症状少见。由于症状隐匿，LCNEC 患者首次就诊时往往已出现局部或全身转移，这一点与 SCLC 相似，两者的恶性程度均较高。然而，近期基于美国 SEER 数据库和荷兰 NCR 数据库的两项研究均发现，LCNEC 与SCLC 的临床特征仍存在一定差异。手术切除患者中Ⅰ期LCNEC 患者的总生存期（OS）优于SCLC 患者，且LCNEC 发生N2~3 淋巴结转移的概率低于 SCLC。尽管这两项研究是目前最大样本的回顾性分析，但因 LCNEC 的发病率较低，各中心的诊断准确率和治疗方案存在差异，临床意义有待证实。

3.LCNEC 的病理特征

在 2015 年WHO 肺癌分类中，LCNEC 被定义为非小细胞癌伴有神经内分泌形态学特征，且经免疫组织化学或光镜证实具有神经内分泌指标[CD56、嗜铬素A（CgA）、突触素中任一指标阳性即可，但需﹥10%的肿瘤细胞阳性表达]。其中，CD56 敏感度最高，但 CgA 和突触素特异度较高。LCNEC 的界限多不清楚或呈分叶状， 常见大面积坏死。光镜下肿瘤细胞体积较大且多形性明显，核质比低，细胞质丰富，核染色质颗粒易变，肿瘤细胞核有丝分裂率高（≥11/10 HPF）。复合型LCNEC 的定义为LCNEC 含有腺癌、鳞癌、大细胞或梭形细胞成分 ，不 包括 LCNEC 含有SCLC成分。大约 30%的 LCNEC 含有非神经内分泌癌成分，其中，LCNEC 含有腺癌成分最多见。LCNEC 的病理学诊断常常需要在光镜下观察细胞和组织形态，并结合免疫组织化学染色（IHC），有时甚至需要借助如电子显微镜观察神经内分泌颗粒等多种技术方法相结合。小块活检组织和细胞学标本难以实现以上技术的充分应用，因此往往需要手术切除标本才能实现。

4.LCNEC 的诊断和鉴别诊断

LCNEC 的胸片和CT 检查均缺乏特异性表现， 在CT 上常表现为周围型、边界形态不定的孤立性结节或肿块，直径较大，可有分叶，少有支气管充气征或钙化，常可见不均匀强化，但这些表现均为非特异性。支气管镜检查是目前对于LCNEC 常用的创伤性检查方法，可用于 LCNEC 的活检和分期，但因小块组织活检或细胞学标本诊断困难， 故存在一定的局限性。纵隔镜检查可进行纵隔淋巴结活检，用于诊断 LCNEC 的分期，但对周围型病灶的诊断作用有限。目前，LCNEC 的诊断多依赖于手术切除标本，非手术切除的诊断相对少见。

4.2 鉴别诊断

LCNEC 与低分化NSCLC、AC 及SCLC 之间存在许多类似的组织学特性，鉴别时需谨慎对待，尤其是小块组织标本或细胞学标本，鉴别尤其困难。

LCNEC 与NSCLC 可通过腺癌、鳞癌和神经内分泌肿瘤各自相对特异性的IHC 标志物[如鳞癌标志物：细胞角蛋白CK5/6、p63、p40；腺癌标志物：甲状腺转录因子-1（TTF-1）、NapsinA 和CK7；神经内分泌肿瘤标志物：CgA、突触素、CD56]等进一步鉴别。

LCNEC 与TC 及AC 的鉴别主要根据肿瘤细胞核有丝分裂象数。LCNEC 坏死面积更大，有丝分裂多，有丝分裂率高（≥11/10 HPF），如肿瘤形态像不典型类癌，但核分裂象﹥10/2 mm2 视野面积，仍需诊断LCNEC。

LCNEC 与 SCLC 在 形 态 学 上 差 异 较 大 ，LCNEC 的细胞更大，核质比低，核仁明显；而SCLC 的细胞较小，一般小于 3 个静止期淋巴细胞，胞质少，核仁不明显或核仁较小。此外，两者在基因组学以及一些其他标志物（如 CK7、CK18、E-钙黏素和β-连环素等）的表达上也存在一定差异。

肺LCNEC 至今缺乏有效的标准治疗方案。早期患者首选以手术为主的综合治疗方案，化疗和放疗似乎能减少术后复发。晚期LCNEC 的治疗目前仍以化疗为主，放疗和靶向治疗的作用尚未肯定。因其发病率低，难以开展随机临床试验，目前的认识大多建立在小样本的回顾性研究基础上， 缺乏前瞻性大样本的研究结果。大多数初诊的LCNEC 患者和SCLC 患者一样，因癌变发生局部或全身转移而丧失手术机会，但仍有约 30% 的LCNEC 患者可通过外科手术治疗取得生存获益。LCNEC 的侵袭性强，复发率高，5年OS较差，为15%~57%，即使是Ⅰ期LCNEC 患者，术后5 年 OS 也仅为 27%~67%，明显低于同期的NSCLC。

外科手术治疗是目前早期LCNEC 患者的首选治疗方法。2015 年 Filosso 等发表的一篇针对261 例AC 和LCNEC 的回顾性研究显示，相比于胸腔镜，胸廓切开术在 LCNEC 中的应用更广，占所有手术路径的 99% 左右。此外，解剖性肺叶或肺段，甚至全肺切除的比例明显高于楔形或袖形切除，研究者认为，楔形切除应用较少或许与LCNEC 的特殊生物学特性（如恶性程度高、淋巴结转移多见）有关，而袖形切除技术要求高，且术后并发症多见，限制了其在临床中的运用。因此，对于可手术的LCNEC 患者，目前更推荐接受解剖性肺叶或肺段切除以及纵隔淋巴结清扫，而不推荐采用楔形切除或袖形切除。Grand 等则认为手术方式对患者的OS 无显著影响，但患者术后继续接受化疗或放疗可能改善预后。鉴于LCNEC 患者的术后复发率较高，且淋巴结和远处转移多见，因此，单纯手术治疗对于这些患者往往是不够的。

5.2 辅助化疗

目前，LCNEC 的标准化疗方案尚未确立，对化疗敏感的生物标志物也未明确，因此，治疗时是否借鉴NSCLC 或SCLC 的化疗方案尚无统一定论。

辅助化疗在LCNEC 术后患者中的诊疗价值仍存在争议，其中，文献报道的Ⅰ期 LCNEC 手术患者辅助化疗对预后的影响各不相同。1997 年的一项研究回顾性分析了 9 位Ⅰ期术后接受辅助化疗或放疗LCNEC 患者的临床资料，与26 例未接受术后干预治疗的Ⅰ期患者相比较，术后化疗并未给LCNEC 患者带来生存获益。然而，2001 和 2005年的两项回顾性研究却都发现术后辅助化疗能改善Ⅰ 期 LCNEC 患者术后的生存情况。鉴于LCNEC 恶性程度高，因此不少学者认为，即使是Ⅰ 期患者，术后也应接受辅助化疗。

此外，小样本前瞻性研究结果显示，术后辅助化疗也能改善Ⅱ~Ⅲ期患者的预后。Iyoda 等于2006 年报道了一项前瞻性研究结果，他们发现局限期LCNEC 患者术后给予顺铂+依托泊苷（EP）方案辅助化疗组的预后情况明显优于无铂化疗或术后不辅助治疗组（5 年 OS 为 88% vs 47%），但这项研究为单臂非随机对照研究，入组人数少（15 例），对照组为历史数据，临床价值仍有待进一步研究证实。此后，Kenmotsu 等于 2014 年发表了一项前瞻性单臂研究结果，发现顺铂+伊立替康（IP）方案治疗切除术后局限期LCNEC（Ⅰ~Ⅲ期）患者的3 年 OS 和无复发生存率（PFS）分别为 86% 和 74% ，与同期 17 例 SCLC 患者比较，并无显著性差异。以上研究均强调了术后化疗在LCNEC 治疗中的重要作用。

为了进一步研究 IP 和EP 两种化疗方案的疗效差异，日本学者于2013 年开展了一项术后EP 与IP 辅助化疗效果对比的Ⅲ 期临床试 验（JCOG 1205/1206），期待该研究的成熟随访数据。

5.3 进展期LCNEC 化疗

进展期LCNEC 的治疗目前首选含铂方案化疗。多项研究发现，LCNEC 对含铂两药化疗方案（EP）的有效率达 38%~60%，而对不含铂方案化疗的有效率仅为11%~50%。因进展期LCNEC的发病率低，大样本随机临床试验开展困难，进展期LCNEC 的标准治疗方案仍未确立，多数文献报道标准 SCLC 方案对预后的影响优于标准 NSCLC 方案。 Rossi 等进行的一项回顾性分析发现LCNEC 患者术后接受标准 SCLC 化疗（EP）方案， 中位生存时间明显优于标准 NSCLC 化疗方案（顺铂+吉西他滨/紫杉醇/长春瑞滨），提示与标准 NCSLC 化疗方案相比，标准SCLC 的化疗方案或许更适用于LCNEC 的术后辅助化疗。此后，多项回顾性研究也发现标准SCLC 方案对进展期LCNEC 的疗效优于标准NSCLC 方案。

至今，LCNEC 化疗敏感相关性生物标志物的研究仍未取得突破性进展。2016 年Makino 等[44]通过分析LCNEC 中几种已知分子靶标的免疫组织化学表达和基因突变，并与肺腺癌中的表达水平比较，发现 LCNEC 中拓扑异构酶Ⅱ、生长抑素和核苷酸切除修复交叉互补基因 1（ERCC1）的表达较腺癌常见，而Ⅲ型微管蛋白和表皮生长因子受体（EGFR）的阳性率不及腺癌，提示以拓扑异构酶Ⅱ（topoisomerase II）为靶点的抗癌药物（依托泊苷），以及生长抑素类似物（奥曲肽）或许更适用于 LCNEC 的治疗。此外，ERCC1 的表达被认为与顺铂耐药有关，既往的研究多集中在肺腺癌，LCNEC 中ERCC1 的高表达是否也提示对顺铂耐药尚不明确。

另外，两项前瞻性研究的结果表明标准 SCLC 治疗虽然能改善进展期LCNEC 的预后，但结果仍然不够理想。2013 年法国的一项前瞻性多中心单臂Ⅱ期临床研究发现，EP 方案治疗进展期LCNEC（Ⅳ/ⅢB 期），其 RR、PFS 和中位 OS 分别为 34% 、5.2 个月、7.7 个月[41]。此后，日本学者也于同年发表了一篇关于 IP 治疗LCNEC 的Ⅱ期临床试验研究报告，研究表明 IP 化疗方案治疗进展期非手术LCNEC，其 RR 和中位 OS 分别为 46.7% 和 12.6 个月，预后不如同期 SCLC。因此，LCNEC 的标准化疗方案亟需进一步探索和研究。

5.4 放疗

LCNEC 患者颅内转移较SCLC 常见，约有23%的Ⅳ期LCNEC 患者确诊时已有颅内转移。鉴于LCNEC 与 SCLC 之间具有极为相似的生物学特性，Rieber 等认为预防性颅脑照射（PCI）或许能改善非根治性切除术后患者的生存预后，但这一作用有待进一步研究。

5.5 未来展望

LCNEC 的靶向治疗目前还处于探索阶段，因为与腺癌和鳞癌相比，PNE 的驱动基因突变率较低。LCNEC 的突变率与 SCLC 类似，在 PNE 中属于突变率较高的类型[45]。LCNEC 患者常见的突变类型有 TP53（71%），RB1（26%），KRAS（6%）、FG-FR1（5%）、KIT（4%）、ERBB2（4%）、PIK3CA（3%）、HRAS（1%）、EGFR（1%）等。

EGFR 是亚洲肺腺癌人群中最常见的突变类型，但在LCNEC 中，其突变率仅为0%~1%。有研究报道，个别进展期 LCNEC 患者存在 EGFR 突变，并且对 EGFR- TKI 治疗有效，提示 EGFR-TKI 在少部分突变阳性患者中具有潜在的应用价值。未来随着对LCNEC 基因组学的深入研究和了解，针对特异性位点的靶向药物或许也能运用于LCNEC 的治疗。

值得注意的是，LCNEC 或许是一类存在异质性的肺癌亚型。近期有学者利用二代测序法检测45 例LCNEC 患者的 241 个癌症相关基因，发现其中有 18 例具有 SCLC 类似的基因谱（TP53 和 RB1 共突变/缺失，MYCL 扩增等），25 例具有 NSCLC 类似的基因谱（缺乏 TP53+RB1、STK1、KRAS、KESP1突变等），以及 2 例具有与类癌相似的基因谱（MEN1 突变等）。因此，随着对 LCNEC 研究的深入，未来有望发现更多能够提示治疗敏感的生物标志物，实现真正的精准治疗。

LCNEC 是一种恶性程度较高的肺部罕见原发性肿瘤，属于 NET 的一种。LCNEC 的术前诊断困难 ，小 标本和细胞学标本往往容易与低分化NSCLC、AC 和 SCLC 混淆。目前，早期 LCNEC 首选以手术为主的多学科综合治疗方法，术后辅助化疗被认为能改善患者的预后。进展期LCNEC 的标准化疗方案尚未确定，但因其生物学特性与SCLC 类似，近年的研究多推荐顺铂联合伊立替康或依托泊苷的含铂两药方案。放疗和靶向治疗对LCNEC 的临床应用仍处在探索阶段。尽管已有研究报道存在 EGFR 突变的 LCNEC 病例对 EGFR-TKI 治疗有效，但这类患者在临床上极为罕见。随着肺癌检测和治疗技术的发展，期待未来有更多相关研究应用于临床，以更好地改善 LCNEC 患者的预后。