淋巴瘤的發現與診治歷史
淋巴瘤中的霍奇金淋巴瘤(HL)，早在 1832年首次被發現和描述，其病理細胞學特徵是存在R-S細胞；目前公認對非霍奇金淋巴瘤(NHL)的規範化治療，始於上世紀60-70年代，DeVita 等腫瘤內科治療專家所倡導的聯合化療。
時至今日，對淋巴瘤的認識日益深入。依據 2017 年新修訂的WHO淋巴瘤病理診斷分類，淋巴瘤亞型已接近 100 種；不同亞型的淋巴瘤，治療療效、患者生存情況不盡相同，而治療方式也各有差異。全球性的研究顯示，淋巴瘤患者的療效存在地域性差異，如：美國非霍奇金淋巴瘤 5年生存率 71%，歐洲瀰漫大 B細胞淋巴瘤 5年生存率74.3%，而中國低於 50%，且高危和晚期患者、老年患者的生存率更低。未來，中國淋巴瘤治療需要直面老年化和由於治療進步而隨之而來的診療費用增長的難題，更惠民的醫改政策、更具有成本效益的治療方案研究，勢在必行。
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更精準的診斷
對於淋巴瘤診斷的進步，不但在於更精細化的病理分類和預後判斷，還體現在分期、腫瘤負荷及療中療效評價的進步。淋巴瘤的分期診斷中，因為具有腫瘤定性價值，PET-CT 已優於常規 CT 檢查，而且部分淋巴瘤治療療中評價(Inerim PET-CT)，已影響到後續治療方式的選擇。同時，不但 Deauville 5 分法被臨床所接受，更多更精準的評價方式，如 TMTV，也被更多地用於侵襲性淋巴瘤的療效評判。
對於淋巴瘤的預後判斷，不但有眾多的基於臨床表現的預後因素，如：IPI、aaIPI、R-IPI、FLIPI-1/2、MIPI/MIPI-c、PIT 等；通過運用分子病理診斷技術，預後判斷更為全面，如：瀰漫大B 細胞淋巴瘤，由 GCB vs ABC，到 BN2/EZB vs MCD/N1；如Ki67結合MIPI進行預後分層(MIPI-c)，可以更好預測套細胞淋巴瘤患者的預後。
02
針對淋巴瘤治療的小分子靶向藥物，更多的基於對腫瘤細胞內信號傳遞通路的影響。如，針對 BCR-BTK-NFκB途徑，有以伊布替尼為代表的BTK 酶抑制劑，以硼替佐米為代表的 NFκB 抑制劑；PI3K-Akt-mTOR 途徑，有 PI3K 抑制劑，以依維莫司為代表的mTOR 抑制劑；以及通過解除 IRF4-SPIB 複合物對 IRF7的影響，恢復 IFN分泌而促進 ABC 細胞凋亡，同時通過解除 IRF4-SPIB 複合物對CARD11 影響，抑制 NFκB 信號傳遞通路，阻斷ABC 細胞克隆性增生的小分子藥物-來那度胺。
老年瀰漫大 B細胞淋巴瘤患者一線治療後維持治療(REMARC study)顯示：相對於安慰劑，接受來那度胺維持治療的患者，2 年無進展生存率(2y-PFS)提高 5%。老年復發/難治的瀰漫大 B 細胞淋巴瘤患者，選擇利妥昔單抗聯合來那度胺治療，並應用來那度胺維持治療，也獲得了長時間緩解。
在伊布替尼 vs 替西羅莫司治療復發/難治套細胞淋巴瘤的研究(RAY study)顯示：伊布替尼的 PFS 明顯更優；Pooled分析顯示，越早應用 BTK 抑制劑，療效也越好。 基礎研究顯示，DNA 甲基轉移酶和組蛋白去乙酰化酶相關基因，如DNMT3A、TET、IDH2、HDAC2/4 等的表觀遺傳因子突變或變異是T 細胞淋巴瘤的顯著特點。作為第一個選擇性表觀遺傳調控藥物，HDACi 類藥物西達本胺治療復發/難治外周 T 細胞淋巴瘤的 II 期臨床研究(ChiPeL)顯示，其近期有效率(ORR) 28%(部分亞型T 細胞淋巴瘤，如血管免疫母 T 細胞淋巴瘤，ORR 50%)，中位總生存(OS)達 21.4 個月，明顯優於其它二線方案；同時，治療耐受性良好，主要不良反應為血液學毒性。上市後的真實世界研究(Real World Study)顯示：西達本胺聯合化療，對於中高危患者療效更優。
03
雖然早在 1863 年，病理學家 Virchow 就觀察到腫瘤細胞周圍免疫細胞浸潤的鏡下表現，1898年，Coley最早應用細菌人為感染來治療腫瘤患者；直至2011年CTLA-4單抗(伊匹木單抗)和 2014 年 PD-1 單抗(Opdivo 與 Keytruda)獲批治療惡性黑色素瘤，才被認為是免疫治療成為規範抗腫瘤治療的里程碑。與之前的指南不同，2018年 NCCN guideline 提出 CD30 單抗和PD-1 抑制劑，作為經典型霍奇金淋巴瘤(cHL)多線治療後的免疫治療選擇。作為循證醫學證據的多項研究顯示，PD-1 單抗在治療復發/難治經典型霍奇金淋巴瘤時，具有遠優於常規治療方式的近期療效(ORR 65-85%，CR16-40%)，雖然具有較高的免疫不良事件發生率，但嚴重不良事件SAE 的發生率較低，其安全性得到保障。 在經典型霍奇金淋巴瘤的治療路徑探索上，已經有更多的研究嘗試聯合 PD-1 單抗化療、CD30 單抗(BV)作為二線治療或二線自體造血幹細胞移植(APBSCT)後的維持治療，作為一線治療的規範方案，和老年患者去化療療(Chemo-Free)的選擇。
同樣，PD-1 單抗在原發縱隔大 B 細胞淋巴瘤(PMBCL)、原發中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)、原發睪丸淋巴瘤、復發/難治NK/T 細胞淋巴瘤的治療中獲得成功。PD-1單抗聯合小分子靶向藥物(如伊布替尼)，在復發/難治慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)的 I/IIa 期研究中獲得66-83%的 ORR。
CAR-T 細胞治療：作為細胞免疫治療，通過利用嵌合抗原受體(CAR)結構，提高免疫細胞對腫瘤細胞的識別，在白血病和淋巴瘤的免疫治療中，隨著技術手段的更新，不良事件率得到有效降低，日益受到重視。
小結
淋巴瘤的治療已經進入新的時代—更精準的診斷，更個體化的治療；同樣，需要腫瘤內科醫生更前沿的專注和更具有團隊精神的協作。
劉鵬 教授
中國醫學科學院腫瘤醫院/國家癌症中心內科，副主任醫師，碩士生導師 ，腫瘤內科學博士，中國醫師協會腫瘤醫師分會青委會副主任委員，中國醫促會腫瘤內科分會常委/副秘書長，中國抗癌協會淋巴瘤專委會常委，海醫會腫瘤防治專家委員會委員/青委會幹事，中國老年醫學學會血液學分會委員，北京醫學會臨床藥學分會委員，北京藥理學會臨床藥理專業委員會青年委員，北京抗癌協會中西醫結合委員會委員，中華中醫藥學會腫瘤分會委員，中國健康促進基金會“中老年保健知識管理”公益項目專家委員會常委，腫瘤防治與研究雜誌編委，慢性疾病與轉化醫學(英文)雜誌通訊編委
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