每年2月，美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的临床肿瘤进展都会回顾过去一年最重要的肿瘤临床研究，并展望未来的研究重点，所以备受业界关注。
在本月初刚刚发表的ASCO 2020年度进展中[1]，3项临床肝细胞癌研究入选，而其中的两项（Keynote 224和REACH-2）研究均由嘉会国际肿瘤中心主任、哈佛医学院教授朱秀轩（Andrew Zhu）博士领导。
今天，我们来讲讲其中的一个REACH-2临床研究是怎么回事。
肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌（约占85%~90%），其恶性程度高，患病人数众多，且死亡率高，主要发生于慢性肝炎（乙型或丙型）或酗酒引起的肝硬化患者中[2,3]。
中国的肝细胞癌患者，几乎占了全球病例的一半。对于早期可以进行根治手术的患者，肝细胞癌5年生存率为57% [4]。但通常在确诊时，肝细胞癌已是晚期，无法进行根治切除手术，而可以进行的系统性治疗选择很少。在美国，肝细胞癌在确诊后的5年生存率平均只有21.9% [5]。
目前，晚期肝细胞癌的主要标准治疗药物是索拉非尼。2007年，美国FDA批准索拉非尼用于不可手术切除的肝细胞癌。与安慰剂相比，索拉非尼将患者的总生存（OS）从7.9个月提高到了10.7个月[6] 。在此后的10多年中，索拉非尼虽然受到各种新药的挑战，但其作为一线治疗的地位，一直没有根本性的变化。
然而，索拉非尼治疗失败后，肝癌患者是否还有其他选择？近年确实出现了几种有前景的二线治疗药物，例如瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗等。其中，
朱秀轩教授领衔的REACH-2研究设计新颖，首次采用生物标志物筛选肝细胞癌患者并获得阳性结果，其成功让雷莫芦单抗起死回生，对FDA批准雷莫芦单抗成为肝癌二线治疗药物起到了极大的推动作用。REACH-2的前世
雷莫芦单抗是靶向VEGFR2的一个单抗药物。之前，朱秀轩教授已经领导过一个临床试验（REACH），探讨在索拉非尼之后，雷莫芦单抗作为晚期肝细胞癌二线治疗的效果。REACH的结果表明，与安慰剂治疗相比，雷莫芦单抗将患者的总生存期（OS）从7.6个月提高到了9.2个月[7]。但是，雷莫芦单抗的优势并未达到统计学显著性（HR 0.87，95% CI 0.72~1.05，P=0.14）。所以，REACH临床研究获得了一个阴性的结果。
不过，预先设置的亚组分析发现，在甲胎蛋白高表达的患者中，雷莫芦单抗有比较明显的治疗优势。在甲胎蛋白高于400 ng/mL的患者中，雷莫芦单抗和安慰剂治疗的 OS中位数分别为7.8个月和4.2个月（P=0.006）。
在健康成年人的血清中，甲胎蛋白水平非常低。但在慢性乙肝或丙肝病毒感染的患者中，甲胎蛋白升高与肝癌的发生正相关，所以可以作为肝癌的标志物。高甲胎蛋白也与不良预后相关。在中国，由于乙肝病毒相关的肝癌比较多，甲胎蛋白也就被用作肝细胞癌的诊断。
朱教授等进一步发现，在亚洲患者中，雷莫芦单抗的效果似乎更好。在REACH临床研究中有93名日本患者，雷莫芦单抗和安慰剂治疗的 OS中位数分别为12.9个月和8.0个月，死亡风险降低38%（HR 0.621，95 % CI 0.391~0.986，P=0.0416），无进展生存期（PFS）中位数分别为4.1 个月和 1.7 个月（HR 0.449，95 % CI 0.285~0.706，P=0.0004）；如果只看甲胎蛋白高表达的患者（高于400 ng/mL），雷莫芦单抗和安慰剂治疗的 OS中位数分别为12.9个月和4.3个月（HR 0.621，95 % CI 0.232~0.926，P=0.0263）[8]。
因此，根据亚组分析，雷莫芦单抗可能对于甲胎蛋白水平高的患者有明显的治疗优势。这部分患者由于预后较差，获得一个有效的治疗至关重要。
但是， FDA是不会仅凭亚组分析批药的，这就需要重新进行一个3期临床试验来验证。
REACH-2的今生
在这样的背景之下，雷莫芦单抗又进入了一个新的3期临床试验（REACH-2）[9]。
这个研究总共招募了292 名患者，他们都是已经接受过索拉非尼一线治疗的肝细胞癌患者，甲胎蛋白浓度为400 ng/mL或更高，随机按2:1分配为雷莫芦单抗治疗组和对照组。这些患者之前只接受过索拉非尼全身治疗，但至少在随机分组前14天因为不耐受或疾病进展而停用。
患者之前接受索拉非尼的中位时间为4.1个月。在分组治疗后，经过中位数为7.6个月的随访，发现雷莫芦单抗治疗组的中位数OS为8.5个月，对照组为7.3个月，死亡风险降低了29%（HR 0.710，95% CI 0.531~0.949，P=0.0199），达到了统计学上的显著差异；同时，雷莫芦单抗的PFS 也显著优于对照组（2.8个月vs. 1.6个月，P<0.0001)。
OS数据中的一个疑问
这个新的3期临床，虽然是胜利完成，得到了阳性的结果，但是却带来了一个疑问：即便雷莫芦单抗的优势显著，但是与安慰剂相比，OS优势只有1.2个月。而在之前对早先临床研究的亚组分析中，雷莫芦单抗的OS优势至少还有3.6个月（7.8个月vs. 4.2个月)。
这是什么原因呢？
仔细看一下REACH-2临床试验入组患者的甲胎蛋白指标，会发现治疗组和对照组两组患者并不一样。雷莫芦单抗治疗组甲胎蛋白水平的中位数为3920 ng/mL，远远高于对照组的2741 ng/mL。
对于晚期肝细胞癌来说，甲胎蛋白浓度越高，预后越差。因为对照组的甲胎蛋白相对要低一些，所以OS本来就会更长一些，抵消了部分雷莫芦单抗的治疗优势。
如果把两次临床试验中甲胎蛋白水平高于400 ng/mL的患者合并起来分析，那治疗组和对照组在这个临床指标上就没有偏差。合并之后的统计发现，雷莫芦单抗治疗组的中位数OS为8.1个月，对照组为5.0个月，OS优势有3.1个月，死亡风险降低了31%（HR 0.694，95% CI 0.571~0.824，P=0.0002），具有显著性差异。
基于这个成功完成的3期临床数据，美国FDA于2019年5月正式批准雷莫芦单抗用于治疗肝细胞癌，条件是患者必须已经一线使用过索拉非尼治疗，同时甲胎蛋白水平要高于400 ng/mL。
雷莫芦单抗的未来
经过了两次临床试验，雷莫芦单抗终于修成正果，正式获得批准，成为治疗肝细胞癌的二线药物。
都知道做一个新药不容易，但是没想到有那么不容易。
其实还有更不容易的。
在设计雷莫芦单抗3期临床试验的时候，索拉非尼是唯一肝细胞癌的一线治疗药物。
但是，在2019年10月，一个名为IMbrave150的3期临床试验表明，对于既往未接受过全身性治疗的不可切除的肝细胞癌患者，PD-L1 单抗阿特珠单抗联合贝伐珠单抗这样一个联合治疗，比索拉非尼显示出了更好的治疗效果，显著改善了患者的总生存期和无进展生存期。
这个临床试验结果动摇了索拉非尼的江湖地位，肝细胞癌的一线治疗方案将被修改。
这就给雷莫芦单抗带来了一个难题：作为索拉非尼之后的二线用药，如果使用索拉非尼一线治疗的患者逐渐减少，那么雷莫芦单抗的适用人群也就随之减少。
然而，有挑战就有机遇。如果患者使用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗或其它一线治疗 （如仑伐替尼等），进展后是否可以从雷莫芦单抗的治疗获益呢？这还需要新的临床试验来证明。
现代药物的研究，总是要不断面对新的难题。当然，是难题，也是机会，在不断克服难题的过程中，医学进步了，治疗的效果越来越好，患者的获益越来越多。
本文作者
作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。
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参考文献
1. Markham MJ, Wachter K, Agarwal N, et al. Clinical Cancer Advances 2020: Annual Report on Progress Against Cancer from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2020 Feb 4. doi: 10.1200/JCO.19.03141 [Epub ahead of print].
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin 2020;70:7-30.
3. Chen W, Zheng R, Baade PD et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin 2016;66:115-32.
4. Lee JG, Kang CM, Park JS, et al. The actual five-year survival rate of hepatocellular carcinoma patients after curative resection. Yonsei Med J 2006;47:105-12.
5. Wong RJ, Devaki P, Nguyen L, et al. Increased long-term survival among patients with hepatocellular carcinoma after implementation of Model for End-stage Liver Disease Score. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:1534-40.e1
6. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.
N Engl J Med 2008;359:378-90.
7. Zhu AX, Park JO, Ryoo BY, et al. Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:859-70.
8. Kudo M, Hatano E, Ohkawa S, et al. Ramucirumab as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: Japanese subgroup analysis of the REACH trial. J Gastroenterol 2017;52:494-503.
9. Zhu AX, Kang YK, Yen CJ, et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased alpha-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20:282-96.
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