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今天跟大家分享的是一篇抑鬱症研究的高分文章。題目為“Gene deficiency and pharmacological inhibition of caspase-1 confers resilience to chronic social defeat stress via regulating the stability of surface AMPARs”，是華中科技大學基礎醫學院研究團隊在神經精神病學頂尖雜誌《Molecular Psychiatry》（IF：11.973）上發表的文章。
該研究揭示了抑鬱症發生的新機制——炎症信號分子caspase-1介導的信號通路通過調控穀氨酸受體膜穩定性，將環境應激與抑鬱樣行為相關聯，從新的角度闡明瞭社會壓力是如何引發抑鬱樣行為的。
研究背景
抑鬱症是常見的精神障礙疾病，嚴重地危害了公民的生命健康。抑鬱症發病機制複雜多樣，近年來除單胺假說外的其它假說越來越引起重視，炎症假說認為應激刺激引發炎症過程，最終導致抑鬱症的發生。以往的研究發現抑鬱症患者血液中炎症標記物casepase-1水平增加，但它們是否與抑鬱症發病過程相關尚未知。
研究思路
首先，研究者發現慢性社會挫敗應激（CSDS）與慢性不可預測溫和應激（CUMS）這兩種經典抑鬱模型在誘發C57小鼠抑鬱樣行為的同時，顯著增加了外周血液單核細胞casepase-1mRNA表達水平和海馬casepase-1蛋白表達水平，同時casepase-1基因敲除可逆轉小鼠由應激產生的抑鬱樣行為（圖1）。
圖1. casepase-1基因敲除可逆轉小鼠由應激產生的抑鬱樣行為
接著，作者使用吉凱基因提供的腺相關病毒AAV-casepase-1在海馬腦區過表達casepase-1，能夠顯著增加小鼠在CSDS、糖水偏好、強迫游泳、曠場和高架十字迷宮測試中小鼠的焦慮和抑鬱樣行為（圖2d-h）。
圖2.海馬過表達casepase-1促進小鼠的抑鬱和焦慮樣行為
以往研究表明壓力應激會引起穀氨酸系統的改變，且穀氨酸信號通路調節障礙是抑鬱症的一個重要特徵。那麼casepase-1是否會對穀氨酸遞質傳遞產生影響呢？通過電生理記錄和膜蛋白組分分析發現，casepase-1敲除後能夠增加AMPA受體亞型的膜穩定性，進而維持正常的突觸後穀氨酸能神經遞質傳遞來增加對慢性壓力的易感性（圖3a-e）。casepase-1基因敲除能夠抑制慢性壓力引起的下游靶點IL-1βmRNA和蛋白水平的升高。綜上，casepase-1介導的神經炎症信號通路能夠通過影響突觸後膜的穀氨酸能傳遞，導致壓力應激引起的抑鬱樣行為（圖3f-i）。
圖3.casepase-1敲除阻礙CSDS誘導的海馬突觸可塑性受損
為了進一步驗證casepase-1/IL-1β炎症信號通路對壓力應激引起的抑鬱樣行為的影響，研究者使用了casepase-1的拮抗劑AC-UVAD-CMK發現抑制casepase-1信號通路能夠抑制CSDS誘發的抑鬱樣行為和突觸可塑性受損。
圖4. 抑制casepase-1信號通路能夠抑制CSDS誘發的抑鬱樣行為和突觸可塑性受損
那麼外源性的給予IL-1β能夠逆轉casepase-1基因敲除所引起抗抑鬱的效應呢？在慢性腦區給予IL-1β後，正常小鼠和casepase-1敲除小鼠的焦慮抑鬱水平均升高，提示IL-1β對casepase-1介導了焦慮抑鬱樣行為是必需的。
圖5.慢性IL-1β暴露能誘發casepase-1敲除小鼠的抑鬱和焦慮樣行為
總 結
caspase-1/IL-1β信號通路異常激活通過減少海馬區AMPA受體的膜表達，損傷海馬穀氨酸能突觸功能，是抑鬱症發生的重要環節，研究揭示了抑鬱症發生的新機制，併為抗抑鬱藥的研發提供了新靶點。
吉凱助力
本研究中使用過表達腺相關病毒AAV-casepase-1和對照病毒AVV-GFP均由吉凱基因提供，通過感染小鼠海馬腦區，觀察casepase-1對壓力應激產生的抑鬱樣行為的影響。腺相關病毒感染效果良好且較好地實現了casepase-1的過表達。
圖6.AAV病毒注射熒光示意圖和Western blot驗證的過表達效果
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