未來抗病毒藥物的開發將集中在對常見、重症、現有藥物和疫苗不能滿足需求的病毒。 SARS、MERS、埃博拉及武漢肺炎等病毒藥物研發投入較高，需要大藥企，政府和非盈利組織聯合開發。
與沈旺博士“相遇”是在這個特殊的春節裡。我們的採訪雖然通過互聯網聯接，但依然讓人倍感親切。當得知我想請教一些跟新型冠狀病毒有關的話題時，沈博士十分謙虛的說他是化學背景的科學家，對於新型冠狀病毒，他並不是專家，也不想誤導讀者。
雖然說自己不是專家，這位“國家千人計劃科學家”，現在正積極投身創業的方向之一，是與抗病毒藥物研發相關的事。相對於火熱的腫瘤藥領域，抗病毒藥物研發，尤其是被忽視的、新型的病毒研發顯得微不足道。而沈旺博士創立的維清生物科技公司（下稱維清生物）是一家註冊於上海張江的公司。其主要業務是研發病毒RNA聚合酶中核酸內切酶。公司正在進行對甲乙型都有效的下一代廣譜流感病毒治療藥物的研發。
走上抗病毒藥物研發道路
沈博士曾在雅培、安進等知名製藥公司從事創新藥研發20多年，期間領導團隊開發了兩款上市藥物，包括近十年來一款被FDA批准的乾眼症靶向治療藥物Lifitegrast，及抗癌藥物Venetoclax。
當年，沈博士負責了Venetoclax早期藥物化學研發和大部分骨架設計。這個藥是第一個全合成的抑制蛋白質/蛋白質相互作用的上市藥物。其先導化合物的設計和合成發表在《自然》雜誌上，被索引超過3000次，這也成為他對過去的工作最自豪的一件事。
說起維清生物的創業過程，要從他2016年與維亞生物科技公司孵化器共同成立的維眸生物科技公司（下稱維眸生物）講起。當年創立維眸生物，沈博士選取了兩個藥物開發方向，一是運用自己的專長，開發眼科疾病新藥，主要產品是與Ligitegrast有相同靶點但不同化合物結構的乾眼症治療藥物，另一領域為流感病毒治療藥物。當實際開展起來，沈博士發覺，這是兩個完全不同的領域，於是成立了以抗流感項目為主的維清生物。
在大致瞭解完沈博士的履歷之後，我很好奇他如何走上抗病毒藥物的研發道路。
維眸生物及維清生物創始人沈旺博士
沈博士曾是美國Cocrystal Discovery公司的科學顧問。這家公司創始人之一美國斯坦福大學的Roger D.Kornberg教授是2006年諾貝爾化學獎得主，他對RNA聚合酶生物作用機理解析做出劃時代的貢獻。
Cocrystal Discovery公司主要對病毒RNA聚合酶進行新藥研發，沈博士指導研發出的一款抗丙肝病毒聚合酶抑制劑進入Ⅱ期臨床。期間也參與了流感病毒聚合酶藥物的開發。這個經歷讓他對抗病毒新藥研發有了深入的瞭解，對病毒生物學也積累了一定認識。
現在，他將所學習的病毒生物學知識應用到自己創辦的維清生物中。談及公司主營業務——病毒RNA聚合酶中核酸內切酶，他已非常熟悉。核酸內切酶是流感病毒的RNA依賴性RNA聚合酶（RdRP）的一部分，對流感遺傳物質RNA的複製起到關鍵作用。針對這個靶點的抗流感藥物研究已經進行了超過25年，包括默沙東、羅氏等國際大藥廠都曾經嘗試開發這個靶點的藥物。但多年的研究未能找到能有效抑制流感病毒在細胞裡繁殖的藥物。
這個靶點藥物開發的突破源自於對該靶點機理的瞭解。
位於法國格勒諾布爾的歐洲分子生物學實驗室主任Stephen Cusack首先通過蛋白質結構揭示了流感核酸內切酶的活性位點的形狀類似於一種洞穴，在它的底部含有兩個金屬離子。基於這些詳細結構信息，日本鹽野義製藥發現這個蛋白跟他們正在開發抗艾滋病毒整合酶（HIV integrase）有高度的類似，通過篩選他們的艾滋病毒整合酶抑制劑化合物庫，數年的構效（SAR）優化獲得了新一類的抗流感病毒藥物——Baloxavir（巴洛沙韋）。
鹽野義製藥聯合流感老牌藥廠羅氏進行臨床開發，該藥最近獲得包括美國和日本多個國家的批准。
流感病毒極快產生耐藥性
但是，巴洛沙韋在上市後，以及在更多的臨床試驗中發現，儘管該藥能快速降低流感患者體內的病毒數目，病毒也能很快克服該藥對其的抑制，產生耐藥性的、能人傳人的變異病毒。
流感病毒主要有甲型和乙型流感。一般甲型流感發病率高，佔流感的大約60%～80%，且症狀更嚴重。但是，可能由於病毒變異的原因，最近乙型流感變得更流行，如美國正在肆虐的流感就是乙型。
除了牽掛武漢和全國同胞，沈博士對已造成了接近萬人死亡的美國流感表示擔憂。由於流感病毒很快對治療藥產生耐藥性，因此沒有好的特效藥。現在美國肆虐的流感病毒傳染性可能比武漢新型冠狀肺炎病毒更強，死亡率相當。
他對國內流感藥物的開發提出了見解：“最近的抗流感研究藥物或只對甲型流感有效，或容易產生人傳人的耐藥性變異病毒，有很大未被滿足的臨床需求。我們希望研發出不容易產生耐藥性、見效快的高效廣譜藥物。”
因此，維清生物進行的研發策略包括：以流感病毒酸內切酶為靶點開發新一代藥物，降低產生耐藥產生速度；通過計算機模擬，開發出新一代對巴洛沙韋、奧司他韋有耐藥性變異病毒依然有效的藥物。
對新冠肺炎藥物開發的期待
日前，吉利德公司的Remdesivir (GS-5734)正在開展臨床研究，沈博士表示非常期待臨床研究結果的證明。對於其他抗艾滋病藥物或許能對新冠肺炎有效的原理，他說，新冠肺炎和艾滋病都是由單鏈的RNA病毒引起，病毒進入細胞後，要根據人體DNA複製機理來繁殖，如果能抑制RNA複製過程，就能有效治療。
新型冠狀肺炎病毒屬於冠狀病毒科，是正義單鏈RNA病毒，艾滋病病毒也是正義單鏈RNA病毒，但屬於完全不同的反向轉錄病毒科，流感病毒屬於正粘病毒科，是負義單鏈RNA病毒。
抗艾滋病藥洛匹那韋抑制病毒反轉錄酶（屬於RNA聚合酶），冠狀病毒有類似的機理。抗病毒藥物預測性比較高：如果藥物在培養皿裡能抗病毒，在體內也能達到相應的濃度而且沒有毒性的話，則在人身上可能會有好的抗病毒療效。
體外實驗表明，洛匹那韋／利托那韋組合藥物需要幾十個微摩爾的濃度才能殺死武漢肺炎病毒，這在人體內比較難達到並維持這個濃度。因此如果用該組合藥，沈博士建議病人用能耐受的最高劑量，並更頻繁用藥，也許有效。
他從病毒感染的共同機理出發，認為廣譜性治療藥物可能對武漢肺炎有效。如增加宿主抵抗力的干擾素類藥物，以及干擾病毒RNA合成的藥物利巴韋林、法匹拉韋等核苷酸類藥物。核苷酸類藥物很多時候能廣譜抗病毒，但這些藥物毒性比較大，因為這個機理和宿主的細胞複製有共通性。
抗病毒藥物研發立足市場需求
對於未來抗病毒藥物的開發方向，沈旺博士認為，企業立項的起點是市場需求，而SARS、MERS、埃博拉及新冠肺炎等抗病毒藥物確實需要群策群力，實力雄厚的大藥企、政府和非盈利組織聯合起來，共同開發。
他指出，未來抗病毒藥物的開發將集中在對常見、重症、現有藥物/疫苗不能滿足需求的病毒，如流感、乙肝、導致郵輪腹瀉病的諾如病毒、呼吸道合胞病毒、中國/東亞更常見的的引發兒童手足口的腸道病毒。
值得一提的是禽流感，該流感病毒能感染鳥、豬和人等，不同病毒株同時感染同一宿主，病毒間的基因交換，因此可能會產生人類從沒有經歷過的人傳人的亞型，進而有可能引發大的、死亡率較高的大流行。所以，研究對各種流感亞型都有效的抗流感藥物很有必要，防患於未然。
“對這些病毒的防治，首選依然是疫苗。”他說，不過，疫苗有侷限性，如流感病毒疫苗可能效果不好，乙肝疫苗對已被感染的病人沒效，艾滋病至今尚不能研發出有效疫苗，因此研發藥物還是必須的。
對於SARS、MERS、埃博拉及武漢肺炎等病毒而言，這些病毒的爆發對人類健康造成巨大威脅，且不可預測，因此這類藥物的研發投入較高，需要實力雄厚的大藥企，政府和非盈利組織聯合起來，共同開發。
“無論SARS還是新冠肺炎，開發這一領域的藥物盈利的可能性很小。作為新藥開發企業，必須有社會責任感。這種社會責任小公司承擔能力有限，大型的、有較好研發能力的製藥公司應與政府緊密結合，更多承擔責任。像輝瑞、默沙東都為發生在非洲的疾病研製出藥物，捐贈給疫區的群眾。”沈博士說。
最佳模式：在第一梯隊做跟跑
對我國新藥研發，沈博士認為，雖然研發成本攀升很快，但是中國新藥市場尚未成熟，創新藥公司還是大有發展前途。
目前，我國新藥研發成本攀升很快。有經驗的高級管理人員稀缺，如臨床CMO、總監的僱傭成本已經超過美國。中國的臨床試驗，每個入組病人的成本已和美國相差不遠，甚至高於美國。中國醫保壓力極大，新藥價格必須讓醫保或個人承擔得起。但是，在中國做創新藥的優勢也有很多：相對於歐美日市場，很多新的更有效的藥物中國市場沒有，因此如方向掌握好，創新藥公司還是大有發展前途。
新藥研發選好題很重要，在第一梯隊做跟跑，可能是中國新藥研發最佳模式。做藥要在第一梯隊，跟跑最為省力。現在主流思維是要主攻創新藥（first-in-class），即領跑，但是領跑的風險不小。
“中國還不能承受創新藥的平均約7%的失敗率和約10億～20億美元的研發代價。中國的主流仍是me-too，但不能一窩蜂的me-too。me-too開發成本相對低，成功率高，銷售價格不需太高就能收回成本並獲利，這樣的藥物對中國政府、醫保、病人都是福音。在第一梯隊做跟跑，萬一領跑的絆了一下，跟跑也有可能成為第一名（first-in-class）。”沈博士說。
而維清生物的立足點就是成為世界上最早開發出一個靶點的me-too藥物的公司之一，擁有國際知識產權，同時開發中國和國際市場，也會根據疾病的特徵，在已知靶點上做創新，做成風險較小的首創新藥。
結語
沈旺博士有著科學家的質樸和執著精神，作為創業家，他已沒有工作日和週末之分，每天工作12小時以上，有時度假超過兩天就會心神不定，開始擔憂公司和工作。
創業以後，他最大的感受是新藥研發會牽涉很多學科，沒有人能掌握所有知識，哪怕是皮毛。而大多數創業公司因為資金限制，不可能有大而全的團隊。所以，除了為公司募集資金，創始人永遠在學新知識，永遠在尋找合適的專家諮詢，永遠在尋找潛在的合作伙伴。
不過，創始人能左右自己想做的事，憧憬成功的喜悅，還有對社會做出貢獻的榮譽感，這些是支撐沈旺作為創始人的精神支柱。他衷心祝願祖國能早日戰勝病毒，戰勝疫情，人們健康安定。（特別感謝Olive,朱逸飛的幫忙）
總第964期
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