當前全國冠狀病毒疫情形勢非常嚴峻，全國人民都積極地配合政府和臨床展開一系列的防治措施，控制病情的發展。在目前的防控形勢下，多發性骨髓瘤患者由於疾病特徵（多為中老年人，免疫力低下等），更需要特別關注。以萬珂®（硼替佐米）為基礎方案是目前新診斷多發性骨髓瘤（NDMM）最主要的治療選擇，在2019年第61屆ASH年會中，公佈了多項關於萬珂®（硼替佐米）為基礎的聯合方案或改良方案在NDMM治療上的最新進展，本文彙總了本次大會主要的摘要結果。以萬珂®（硼替佐米）為基礎改良方案的治療新進展
1. ASH-3178：VRd-lite改良方案治療不適合移植NDMM
一項2期單臂、多中心、前瞻性研究，評估改良VRd方案（VRd-lite）用於不適合移植NDMM患者的有效性和安全性。
研究設計
主要終點為VRd-ite 治療4週期客觀緩解率（ORR）；次要終點包括安全性、PFS和OS。
隨訪61個月的結果顯示，VRd-lite治療NDMM，中位起效時間為 1.1 個月，ORR 為86%，VGPR為66%，CR 達44%，中位 PFS 為 41.9 個月 (95%CI，31.2-∞)，中位 OS 未達到，5年OS為 61.3%。
ITT人群的緩解率
總生存率
31 例 (62%) 患者報告了輕度周圍神經病變（PN），僅 1 例(2%)患者出現 3 級PN。經治療，患者生理功能 (p = 0.013)、未來期望 (p = 0.023) 和疾病症狀 (p = 0.001) 均顯著改善。
研究發現，在不適合移植的NDMM患者中，VRd-lite改良方案是一種耐受性好且高效的方案。在年輕、健康、適合移植的患者中觀察到的有效的聯合治療方案，只要調整劑量，就可以有效地用於年齡較大、不適合移植的患者，而不影響療效。
2. ASH-4739：VTd-mod vs VTd-label ，改良VTD組PFS和移植後ORR顯著更優
本研究將劑量改良VTd（VTd-mod，沙利度胺100 mg/天 ，n=591）與標準劑量VTD（VTd-label，沙利度胺200mg/天，n=130）進行比較，以瞭解改良 VTd 劑量對療效和安全性的影響。
非劣效性結果顯示：VTd-mod 的OS均不劣於 VTd-label（ P=0.121）。3 /4 級PN發生率不劣於 VTd-label（ P=0.409 ）。顯著性結果顯示：VTd-mod 與 VTd-label 相比，PFS顯著改善（ P=0.031）。VTd-mod移植後ORR更顯著（P=0.001）。
以萬珂®（硼替佐米）為基礎的三藥聯合方案治療NDMM新進展
3. ASH-4570：硼替佐米為基礎方案聯合ASCT治療NDMM，≥VGPR高達96%
MCRN-001研究共納入2013-2016年間診斷為NDMM患者78例，其中15例是細胞遺傳學高危患者，所有患者經硼替佐米為基礎方案（多為VCD）誘導後、使用白消安 + 美法侖 (BuMel) 的強化治療+ASCT，100天時，使用來那度胺維持治療。
中位隨訪55.7個月，CR 44例(56%)，VGPR 31例(40%)，≥VGPR高達96%，PR 3例(4%)。
4. ASH-3308：HOVON-65研究：PAD vs VAD治療NDMM患者
一項多中心、國際、前瞻性、隨機對照、平行設計、開放性 III期臨床研究，旨在評估一線治療策略是否對 MM 患者的預後有影響，本次研究中位隨訪 137 個月後，觀察不同治療方案對 OS 的影響。
研究設計
隨訪137月的研究結果顯示，PAD顯著改善伴腎損傷和del17p的患者OS。對於伴腎損傷的患者，PAD 組 12 年的 OS 率為 39%，VAD 組為 5%（HR 0.34，CI 0.20-0.59，p < 0.0001）。
PAD方案可以克服del(17p13)對OS的影響：PAD組 p=0.54，VAD組 p<0.001；有或無del(17p13)，PAD組的96個月OS率相似（52% vs 54%）。攜帶del17p的患者接受PAD治療的OS也顯著優於VAD（HR=0.36；95% CI：0.17–0.77；P=0.006）。
5. ASH-3135：BBD vs BTD治療腎衰竭NDMM患者，含硼替佐米方案療效更顯著
OPTIMAL研究從英國的 7個研究中心招募了 31 例腎損傷NDMM患者，隨機接受BBD（n=16）或BTD(n=15)治療。BBD：硼替佐米、苯達莫司汀和地塞米松，4個週期，共12周。BTD：沙利度胺、苯達莫司汀和地塞米松，4個週期，共12周。
治療2週期後，BBD 組有更多患者達到VGPR（81% vs 23%, p=0.006）；治療4週期後，BBD 組更多患者達到完全或部分腎緩解（50% vs 11%, p=0.05），更多患者在接受 BBD 後不依賴透析。
6. ASH-1840：VCD vs VRd vs RAD對MM腎功能的影響，VCD優於VRd
本研究旨在評估不同方案對腎功能的影響，對腎小球濾過率 (eGFR)隨時間的變化進行了斜率分析。分為三組：VCD(n=395)：硼替佐米 1.3 mg/m2(IV)，第1, 4, 8, 11天 ；環磷酰胺 900 mg/m2第1天；地塞米松 20 mg。VRd(n=214) ：硼替佐米 1.3 mg/m2(SC)，第 1, 4, 8, 11天；來那度胺25 mg, 第1-14天; 地塞米松20 mg。RAD（n=202）：來那度胺 25 mg 第1-21天；阿黴素 9 mg/m
2第1-4天；地塞米松40 mg。10%的患者基線eGFR≤50ml/min，誘導治療後降為3%（P<0.001）。接受三種方案誘導治療後，三組患者比例均降低（P<0.0001）。與 VRd 治療患者相比，有顯著更多的 VCD 治療患者實現 eGFR 正斜率>+2mL/min(/1.73m²)/月（55.2% vs 42.1%，p<0.001）。
7. ASH-2142：VCD vs VTD治療適合移植NDMM的真實世界數據
通過分析比較美國符合移植條件的 NDMM 患者的真實治療模式，以評估 VCd + ASCT (n=135)與 VTd + ASCT(n=51) 的真實長期療效（OS）。VCD和VTD方案真實世界研究數據來自對美國2000-2017年三大數據庫：OPTUM™、CLAIMS+EMR以及SEER。
真實世界數據顯示，基於硼替佐米的方案是最常見的誘導治療（75%），其中 VRd 最常見(31%)， VCd (13%) 和 VTd (5%) 的使用有限。VTD和VCD方案無校正和校正後數據顯示，兩方案在OS無統計學差異。
8. ASH-3155：VRd一線治療老年骨髓瘤患者研究設計
採用傾向得分分析，生成為隨機隊列平衡多個基線因素，包括社會經濟狀況、診斷時間、基線高鈣血癥、腎病、貧血、神經病變、靜脈血栓栓塞 (VTE) 和其他合併症。
研究設計
2007~2015 年，接受VRD方案的NDMM患者比例從 1% 增長到 26% ，相比RD、VD，VRD增幅最大。VRd 對比雙藥方案，VRd 顯示出更好的 EFS（中位數 1.7 vs 0.8年，P<0.001）和 OS（中位數 3.4 vs 2.7 年，P=0.007）。
萬珂®（硼替佐米）與其他新型作用機制藥物聯合新進展
9. ASH-1855：Chi-VRd治療高風險NDMM患者ORR達100%
這是第一個報道Chi-VRd聯合治療高風險NDMM的研究，結果顯示所有患者骨痛緩解，患者ORR率為 100%，1週期後≥VGPR率為77.8% 。最常見不良事件為血液學毒性、肝毒性，但可迅速控制。
10. ASH-3063：FTO藥理抑制劑MA2聯合硼替佐米可以顯著減少MM髓外轉移
研究顯示，去甲基化酶 FTO 通過降低 mRNA 轉錄的m6A 水平，抑制 YTHDF2 （一種重要的 m6A 讀碼蛋白）的降解作用，從而促進 HSF1 表達。此外，FTO 的藥理學抑制劑 MA 和 MA2 可顯著增強硼替佐米在 MM 細胞中的作用。MA2+硼替佐米聯合治療可顯著減少 MM 的髓外轉移。
11. ASH-1844：硼替佐米與CD47單抗連用可增強其抗腫瘤活性
動物實驗表明，AO-176與硼替佐米聯合給藥能使腫瘤完全消退（ 25 mg/kg AO-176 + 1 mg/kg 硼替佐米給藥的 10 只小鼠 100%達到CR），在研究結束時 100 天內未檢測到腫瘤。與單獨給藥的動物相比，聯合給藥後的總生存期也大大改善。
12. ASH-4414：PTC596與硼替佐米聯合，可抑制腫瘤生長
口服PTC596加皮下注射硼替佐米相比對照（P<0.0001）或單藥（P=0.0003 vs PTC596，P=0.0104 vs 硼替佐米）可以顯著抑制MM.1S腫瘤生長。聯合方案治療小鼠的生存期顯著長於對照（P<0.0001）和單藥（P=0.0002 vs PTC596，P=0.0072 vs 硼替佐米）。聯合方案處理未觀察到小鼠體重嚴重下降以及白細胞計數、血紅蛋白水平顯著變化。
13. ASH-1814：硼替佐米聯合JX06，可增強對MM細胞系NCI-H929的抑制效果
JX06在低濃度下抑制多種MM細胞系和原代骨髓瘤細胞的生長。JX06誘導的MM細胞凋亡伴隨著caspase 3的激活，JX06 誘導的 MM 細胞死亡是由細胞質中的糖酵解代謝轉變為線粒體中的氧化磷酸化介導的。JX06 不僅作為單藥發揮作用，還可以增強當前抗 MM 藥物的療效，聯合用藥導致更好的治療反應和更低的毒性。JX06 和硼替佐米聯合處理NCI-H929 細胞系，觀察到細胞死亡顯著增加。
14. ASH-3058：硼替佐米+美法侖+阿米替林，可加速MM細胞凋亡
美法侖和硼替佐米治療後，qRT-PCR 檢測到 SMPD1 表達增加，western blot 檢測到 ASM 水平增加。阿米替林聯合美法侖和硼替佐米抑制 ASM，通過上調裂解PARP和caspase 3水平，增加凋亡細胞死亡。
15. ASH-3104：硼替佐米可增強KRAS抑制劑AZD4785的抗MM活性
AZD4785處理的KRAS突變MM細胞顯示s期下調，G0/G1期升高，凋亡率升高，並伴有cleed-caspase-3、-PARP和BIM的上調。聯用硼替佐米可以增強AZD4785的抗MM活性，可以顯著抑制MM細胞增殖，誘導細胞凋亡，使細胞週期停滯。
本次ASH大會公佈了硼替佐米的多項研究進展，尤其是VRd-lite治療NDMM，CR達44%，中位PFS達41.9月，5年OS 61.3%，≥3級PN僅2%，為NDMM患者帶來了更多希望。大會雖已結束，但全球血液病領域研究者的思考與探索仍在繼續，我們共同期待將來會有更多令人鼓舞的新的研究成果發佈。
僅供醫學藥學專業人士參考，嚴禁翻印及傳播
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