当前全国冠状病毒疫情形势非常严峻，全国人民都积极地配合政府和临床展开一系列的防治措施，控制病情的发展。在目前的防控形势下，多发性骨髓瘤患者由于疾病特征（多为中老年人，免疫力低下等），更需要特别关注。以万珂®（硼替佐米）为基础方案是目前新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）最主要的治疗选择，在2019年第61届ASH年会中，公布了多项关于万珂®（硼替佐米）为基础的联合方案或改良方案在NDMM治疗上的最新进展，本文汇总了本次大会主要的摘要结果。以万珂®（硼替佐米）为基础改良方案的治疗新进展
1. ASH-3178：VRd-lite改良方案治疗不适合移植NDMM
一项2期单臂、多中心、前瞻性研究，评估改良VRd方案（VRd-lite）用于不适合移植NDMM患者的有效性和安全性。
研究设计
主要终点为VRd-ite 治疗4周期客观缓解率（ORR）；次要终点包括安全性、PFS和OS。
随访61个月的结果显示，VRd-lite治疗NDMM，中位起效时间为 1.1 个月，ORR 为86%，VGPR为66%，CR 达44%，中位 PFS 为 41.9 个月 (95%CI，31.2-∞)，中位 OS 未达到，5年OS为 61.3%。
ITT人群的缓解率
总生存率
31 例 (62%) 患者报告了轻度周围神经病变（PN），仅 1 例(2%)患者出现 3 级PN。经治疗，患者生理功能 (p = 0.013)、未来期望 (p = 0.023) 和疾病症状 (p = 0.001) 均显著改善。
研究发现，在不适合移植的NDMM患者中，VRd-lite改良方案是一种耐受性好且高效的方案。在年轻、健康、适合移植的患者中观察到的有效的联合治疗方案，只要调整剂量，就可以有效地用于年龄较大、不适合移植的患者，而不影响疗效。
2. ASH-4739：VTd-mod vs VTd-label ，改良VTD组PFS和移植后ORR显著更优
本研究将剂量改良VTd（VTd-mod，沙利度胺100 mg/天 ，n=591）与标准剂量VTD（VTd-label，沙利度胺200mg/天，n=130）进行比较，以了解改良 VTd 剂量对疗效和安全性的影响。
非劣效性结果显示：VTd-mod 的OS均不劣于 VTd-label（ P=0.121）。3 /4 级PN发生率不劣于 VTd-label（ P=0.409 ）。显著性结果显示：VTd-mod 与 VTd-label 相比，PFS显著改善（ P=0.031）。VTd-mod移植后ORR更显著（P=0.001）。
以万珂®（硼替佐米）为基础的三药联合方案治疗NDMM新进展
3. ASH-4570：硼替佐米为基础方案联合ASCT治疗NDMM，≥VGPR高达96%
MCRN-001研究共纳入2013-2016年间诊断为NDMM患者78例，其中15例是细胞遗传学高危患者，所有患者经硼替佐米为基础方案（多为VCD）诱导后、使用白消安 + 美法仑 (BuMel) 的强化治疗+ASCT，100天时，使用来那度胺维持治疗。
中位随访55.7个月，CR 44例(56%)，VGPR 31例(40%)，≥VGPR高达96%，PR 3例(4%)。
4. ASH-3308：HOVON-65研究：PAD vs VAD治疗NDMM患者
一项多中心、国际、前瞻性、随机对照、平行设计、开放性 III期临床研究，旨在评估一线治疗策略是否对 MM 患者的预后有影响，本次研究中位随访 137 个月后，观察不同治疗方案对 OS 的影响。
研究设计
随访137月的研究结果显示，PAD显著改善伴肾损伤和del17p的患者OS。对于伴肾损伤的患者，PAD 组 12 年的 OS 率为 39%，VAD 组为 5%（HR 0.34，CI 0.20-0.59，p < 0.0001）。
PAD方案可以克服del(17p13)对OS的影响：PAD组 p=0.54，VAD组 p<0.001；有或无del(17p13)，PAD组的96个月OS率相似（52% vs 54%）。携带del17p的患者接受PAD治疗的OS也显著优于VAD（HR=0.36；95% CI：0.17–0.77；P=0.006）。
5. ASH-3135：BBD vs BTD治疗肾衰竭NDMM患者，含硼替佐米方案疗效更显著
OPTIMAL研究从英国的 7个研究中心招募了 31 例肾损伤NDMM患者，随机接受BBD（n=16）或BTD(n=15)治疗。BBD：硼替佐米、苯达莫司汀和地塞米松，4个周期，共12周。BTD：沙利度胺、苯达莫司汀和地塞米松，4个周期，共12周。
治疗2周期后，BBD 组有更多患者达到VGPR（81% vs 23%, p=0.006）；治疗4周期后，BBD 组更多患者达到完全或部分肾缓解（50% vs 11%, p=0.05），更多患者在接受 BBD 后不依赖透析。
6. ASH-1840：VCD vs VRd vs RAD对MM肾功能的影响，VCD优于VRd
本研究旨在评估不同方案对肾功能的影响，对肾小球滤过率 (eGFR)随时间的变化进行了斜率分析。分为三组：VCD(n=395)：硼替佐米 1.3 mg/m2(IV)，第1, 4, 8, 11天 ；环磷酰胺 900 mg/m2第1天；地塞米松 20 mg。VRd(n=214) ：硼替佐米 1.3 mg/m2(SC)，第 1, 4, 8, 11天；来那度胺25 mg, 第1-14天; 地塞米松20 mg。RAD（n=202）：来那度胺 25 mg 第1-21天；阿霉素 9 mg/m
2第1-4天；地塞米松40 mg。10%的患者基线eGFR≤50ml/min，诱导治疗后降为3%（P<0.001）。接受三种方案诱导治疗后，三组患者比例均降低（P<0.0001）。与 VRd 治疗患者相比，有显著更多的 VCD 治疗患者实现 eGFR 正斜率>+2mL/min(/1.73m²)/月（55.2% vs 42.1%，p<0.001）。
7. ASH-2142：VCD vs VTD治疗适合移植NDMM的真实世界数据
通过分析比较美国符合移植条件的 NDMM 患者的真实治疗模式，以评估 VCd + ASCT (n=135)与 VTd + ASCT(n=51) 的真实长期疗效（OS）。VCD和VTD方案真实世界研究数据来自对美国2000-2017年三大数据库：OPTUM™、CLAIMS+EMR以及SEER。
真实世界数据显示，基于硼替佐米的方案是最常见的诱导治疗（75%），其中 VRd 最常见(31%)， VCd (13%) 和 VTd (5%) 的使用有限。VTD和VCD方案无校正和校正后数据显示，两方案在OS无统计学差异。
8. ASH-3155：VRd一线治疗老年骨髓瘤患者研究设计
采用倾向得分分析，生成为随机队列平衡多个基线因素，包括社会经济状况、诊断时间、基线高钙血症、肾病、贫血、神经病变、静脉血栓栓塞 (VTE) 和其他合并症。
研究设计
2007~2015 年，接受VRD方案的NDMM患者比例从 1% 增长到 26% ，相比RD、VD，VRD增幅最大。VRd 对比双药方案，VRd 显示出更好的 EFS（中位数 1.7 vs 0.8年，P<0.001）和 OS（中位数 3.4 vs 2.7 年，P=0.007）。
万珂®（硼替佐米）与其他新型作用机制药物联合新进展
9. ASH-1855：Chi-VRd治疗高风险NDMM患者ORR达100%
这是第一个报道Chi-VRd联合治疗高风险NDMM的研究，结果显示所有患者骨痛缓解，患者ORR率为 100%，1周期后≥VGPR率为77.8% 。最常见不良事件为血液学毒性、肝毒性，但可迅速控制。
10. ASH-3063：FTO药理抑制剂MA2联合硼替佐米可以显著减少MM髓外转移
研究显示，去甲基化酶 FTO 通过降低 mRNA 转录的m6A 水平，抑制 YTHDF2 （一种重要的 m6A 读码蛋白）的降解作用，从而促进 HSF1 表达。此外，FTO 的药理学抑制剂 MA 和 MA2 可显著增强硼替佐米在 MM 细胞中的作用。MA2+硼替佐米联合治疗可显著减少 MM 的髓外转移。
11. ASH-1844：硼替佐米与CD47单抗连用可增强其抗肿瘤活性
动物实验表明，AO-176与硼替佐米联合给药能使肿瘤完全消退（ 25 mg/kg AO-176 + 1 mg/kg 硼替佐米给药的 10 只小鼠 100%达到CR），在研究结束时 100 天内未检测到肿瘤。与单独给药的动物相比，联合给药后的总生存期也大大改善。
12. ASH-4414：PTC596与硼替佐米联合，可抑制肿瘤生长
口服PTC596加皮下注射硼替佐米相比对照（P<0.0001）或单药（P=0.0003 vs PTC596，P=0.0104 vs 硼替佐米）可以显著抑制MM.1S肿瘤生长。联合方案治疗小鼠的生存期显著长于对照（P<0.0001）和单药（P=0.0002 vs PTC596，P=0.0072 vs 硼替佐米）。联合方案处理未观察到小鼠体重严重下降以及白细胞计数、血红蛋白水平显著变化。
13. ASH-1814：硼替佐米联合JX06，可增强对MM细胞系NCI-H929的抑制效果
JX06在低浓度下抑制多种MM细胞系和原代骨髓瘤细胞的生长。JX06诱导的MM细胞凋亡伴随着caspase 3的激活，JX06 诱导的 MM 细胞死亡是由细胞质中的糖酵解代谢转变为线粒体中的氧化磷酸化介导的。JX06 不仅作为单药发挥作用，还可以增强当前抗 MM 药物的疗效，联合用药导致更好的治疗反应和更低的毒性。JX06 和硼替佐米联合处理NCI-H929 细胞系，观察到细胞死亡显著增加。
14. ASH-3058：硼替佐米+美法仑+阿米替林，可加速MM细胞凋亡
美法仑和硼替佐米治疗后，qRT-PCR 检测到 SMPD1 表达增加，western blot 检测到 ASM 水平增加。阿米替林联合美法仑和硼替佐米抑制 ASM，通过上调裂解PARP和caspase 3水平，增加凋亡细胞死亡。
15. ASH-3104：硼替佐米可增强KRAS抑制剂AZD4785的抗MM活性
AZD4785处理的KRAS突变MM细胞显示s期下调，G0/G1期升高，凋亡率升高，并伴有cleed-caspase-3、-PARP和BIM的上调。联用硼替佐米可以增强AZD4785的抗MM活性，可以显著抑制MM细胞增殖，诱导细胞凋亡，使细胞周期停滞。
本次ASH大会公布了硼替佐米的多项研究进展，尤其是VRd-lite治疗NDMM，CR达44%，中位PFS达41.9月，5年OS 61.3%，≥3级PN仅2%，为NDMM患者带来了更多希望。大会虽已结束，但全球血液病领域研究者的思考与探索仍在继续，我们共同期待将来会有更多令人鼓舞的新的研究成果发布。
仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播
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