2月5日，國家衛健委發佈了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第五版）。與前四版一樣，仍舊有一個熟悉的推薦藥物在裡面，這個藥就是——洛匹那韋/利托那韋。
國家衛健委官網截圖
在這之前， 李蘭娟院士團隊剛宣佈達蘆那韋對新型冠狀病毒具有抑制作用。然而，在臨床使用時，達蘆那韋不能單用，可以與利托那韋一起使用，即達蘆那韋/利托那韋。也可以使用固定劑量搭配的複方製劑，即達蘆那韋考比司他。
那麼，為什麼洛匹那韋、達蘆那韋不能單用，需要利托那韋這片綠葉來襯托呢？
主要，還是因為利托那韋對洛匹那韋、達蘆那韋具有非常明顯的“增效作用”。
下面，我們先來說一說蛋白酶抑制劑（PIs）。
利托那韋、洛匹那韋和達蘆那韋都屬於蛋白酶抑制劑，通過與HIV蛋白酶可逆性結合，阻止成熟的感染性病毒顆粒的形成，進而抑制人類免疫缺陷病毒（HIV）的增殖。
利托那韋於1996年3月上市，洛匹那韋/利托那韋的複方製劑於2000年9月上市，達蘆那韋於2006年6月上市，但即使是時間最接近的達蘆那韋距今也有14年了。[1]
所以說，這三個藥並不是很新的藥物！
除了上市時間不一樣之外，利托那韋屬於抗艾滋病的第一代蛋白酶抑制劑（PIs），而洛匹那韋和達蘆那韋屬於第二代蛋白酶抑制劑。
為何蛋白酶抑制劑會有一代、二代之分呢？
這是因為早期的蛋白酶抑制劑，也就是第一代蛋白酶抑制劑，需要大劑量高頻率服藥，耐受性低，包括沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋等。而第二代蛋白酶抑制劑，如洛匹那韋和達蘆那韋，則在同時使用利托那韋的基礎上，可以小劑量低頻率服藥，耐受性好，可以在第一代蛋白酶抑制劑耐藥的情況下使用。
與大多數口服藥物所不同的是，蛋白酶抑制劑有一個特點，那就是低的生物利用度。
生物利用度是指口服藥物被吸收進入人體循環的速度與程度。簡而言之，就是看吃的藥有多少可以進入到血液中。
蛋白酶抑制劑都是口服用藥，口服生物利用度都不高，即使這裡面最高的利托那韋，也僅才65%-75%。而洛匹那韋、達蘆那韋的生物利用度則更低，洛匹那韋單用血藥濃度極低，達蘆那韋600mg單用生物利用度也只有37%。
以達蘆那韋為例，單用的生物利用度為37%，相當於只有37%的藥物能夠進入到血液中發揮作用，剩下的63%則白吃了！
這些低生物利用度的蛋白酶抑制劑，要想發揮作用，則必須要使用特別大的劑量，這也就是為什麼第一代蛋白酶抑制劑需要大劑量高頻率服藥的原因。但在這種情況下，消化道不良反應更重，如噁心、嘔吐、腹瀉等。
為了解決這個問題，則必須要找到一種能夠提高生物利用度的藥物搭配使用。這個時候，利托那韋作為“綠葉”就出場了。
利托那韋是作為強效蛋白酶抑制劑被開發的，雖然對蛋白酶抑制作用強，但同時它對肝細胞色素P450酶 CYP3A4的抑制作用特別強，幾乎是所有蛋白酶抑制劑中最強的。
肝細胞色素P450酶屬於單氧酶的一種，是最重要的藥物代謝酶。根據其中氨基酸序列的同源程度，可分為家族、亞家族和酶個體這三級。細胞色素P450酶系統可縮寫為CYP，其中家族以阿拉伯數字表示，亞家族以大寫英文字母表示，酶個體以阿拉伯數字表示，如CYP2C19、CYP3A4等。
幾乎所有的蛋白酶抑制劑都是通過CYP3A4代謝，包括利托那韋、洛匹那韋、達蘆那韋。雖然說利托那韋也需要通過CYP3A4代謝，但前面說了，利托那韋同樣對CYP3A4具有很強的抑制作用。
如果將利托那韋與洛匹那韋、達蘆那韋一起使用，則利托那韋會抑制洛匹那韋、達蘆那韋通過CYP3A4進行代謝，進而提高了上述兩種藥物的生物利用度和全身暴露量。
數據上，最能直觀說明利托那韋有多重要！
以達蘆那韋為例，單次口服600mg達蘆那韋，其口服生物利用度大約為37%。若與利托那韋（100mg/次、1日2次）.合用時，生物利用度增加到82%。在利托那韋的作用下，達蘆那韋的全身暴露量增加約14倍。
而對於洛匹那韋，則必須與利托那韋合用，否則根本起不到任何治療作用！[2]
這樣的話，在利托那韋的襯托下，也就能夠實現小劑量、低頻率給藥。以洛匹那韋/利托那韋為例，對於成人患者，推薦給藥劑量為400mg/100mg，1日2次。
從2000年開始，使用利托那韋作為PIs的藥動學增強劑已成為臨床標準，在美國和歐洲的治療指南中一般不推薦使用無激動劑的單一蛋白酶抑制劑進行治療。
總之，紅花還需綠葉配，希望洛匹那韋、達蘆那韋能有效治療新型冠狀病毒肺炎，讓利托那韋有機會繼續發揮綠葉的作用！
參考文獻：
[1]王昀, 江振洲, 張陸勇. HIV蛋白酶抑制劑的臨床應用進展[J]. 中國臨床藥理學與治療學, 2014, 19(10):1171-0.
[2]魯俊鋒, 吳昊. HIV蛋白酶抑制劑--洛匹那韋[J]. 國際病毒學雜誌, 2007,14(4):107-110.
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