免疫檢查點抑制劑

免疫系統的一重要特性是能夠分辨體內正常細胞和被視為“異族”癌細胞，免疫系統可以在保留正常細胞的同時攻擊癌細胞。為此，人體使用“檢查點”機制，某些免疫細胞上的分子需要被激活（或滅活）才能啟動免疫反應。目前備受關注的免疫細胞上的檢查點分子是PD-1、PD-L1和CTLA-4，癌細胞有時會利用這些檢查點來避免被免疫系統攻擊。目前已有針對免疫檢查點PD-1、PD-L1和CTLA-4這三個分子的抑制劑藥物（單克隆抗體，可以滅活檢查點分子），針對這些檢查點的藥物作為癌症的治療手段展示了無限的前景。

在最近幾年裡，研究人員嘗試擴大了多種免疫療法的應用範圍。檢查點抑制劑的關鍵研究表明，當這些藥物在治療的早期與其他治療相結合（包括其他免疫療法和化療時），患者存活率會有所提高。

肺癌。檢查點抑制劑被證明是治療晚期肺癌的有效藥物。在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)中，兩項試驗表明檢查點抑制劑療法在一線治療中起著一定的作用。三期臨床試驗表明與其他藥物聯合使用可使患者生存期從6.8個月延長到8.3個月。在另一項臨床三期的試驗中，PD-1抑制劑pbrolizumab將患者1年總生存率從49.4%提高到69.2%，中位無進展生存期從4.9個月延長到8.8個月。通常三期臨床試驗如果效果滿意，很快就可以上市銷售，投入臨床使用。

腎細胞癌。在一項臨床三期試驗中，聯合使用兩種免疫治療藥物，Nivolumab和ipilimumab（通常用於黑色素瘤），與蘇尼替尼療法相比，該方案將18個月的總生存率從60%提高到75%。值得注意的是，在接受Nivolumab聯合ipilimumab治療的患者中，9%的患者腫瘤完全消退。雖然不是沒有潛在的嚴重毒性，這種結合免疫療法現在看來很適合治療中晚期腎細胞癌。這一組合最近獲得美國食品及藥物管理局(FDA)批准，用於治療中、晚期腎癌。

黑色素瘤。聯合免疫治療可以減少黑色素瘤患者的腦轉移。晚期黑色素瘤是少數常常轉移到大腦的癌症之一。這種腦轉移可以引起嚴重的神經症狀，並導致在一年之內死亡。在一項臨床二期的試驗中，研究人員觀察了黑色素瘤患者中未治療過腦轉移的黑色素瘤患者聯合使用尼伏魯馬和ipilimumab的效果。94人在完成治療後的14個月中，26%的患者沒有發現腦轉移，30%的患者的轉移減少。令人印象深刻的82%的患者在一年後還活著，而先前接受標準治療的患者，存活率是在數週和幾個月。在試驗中，55%的人出現了明顯的副作用，其中一些影響了中樞神經系統。然而，研究作者指出，由於在這項研究中看到的令人印象深刻的效果，這種檢查點組合可以在其他已經擴散到大腦的癌症中進行臨床研究。

皮膚鱗狀細胞癌。抗Pd-1檢查點抑制劑cemiplimab(Libtayo)，用於治療皮膚鱗狀細胞癌。在59例轉移性疾病患者中，Cemiplimab表現出明顯的活性；參加試驗的近一半(28例)患者腫瘤縮小了。皮膚鱗狀細胞癌是第二常見的皮膚癌，雖然大部分患者可以通過手術切除來治癒，但這種新的治療方法可能對轉移的癌症患者有顯著效果。此前的研究表明，這種已經轉移的癌症對其他形式的治療(包括化療)相對無效。

頭頸部腫瘤。彭布羅利珠單抗篇(pbrobrolizumab)對高pd-L1表達的頭頸部腫瘤有較好效果。三期臨床試驗證實了這一點。

CAR-T療法

CAR-T療法，是一種嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療方法，也被稱為過繼細胞免疫療法。與檢查點抑制劑不同的是，這種免疫療法利用患者自身的T細胞進行基因重組技術操作，然後回輸給患者，以增強機體免疫系統對抗癌症的能力。嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療試驗顯示有長期的療效。

急性淋巴細胞白血病。

CD 19分子因其存在於惡性B細胞表面而成為腫瘤重要的生物學標誌，從而使其成為CAR-T細胞的有效靶點。一項早期臨床試驗構成證實，抗CD 19 CAR-T療法治療兒童最常見的急性淋巴細胞白血病(Kymriah)有很好的療效。最近的一項臨床二期試驗獲得了初步研究數據，證明了向兒童提供這種治療的可行性。在接受試驗的75名兒童中，81%的兒童在治療結束後3個月出現症狀和體徵下降。在血液中觀察到組織凝集素的持續時間長達20個月。隨著時間的推移，90%的兒童存活6個月以上，50%的兒童存活12個月以上。在73%的治療兒童出現嚴重但短暫的不良反應。下一步將是在更多的兒童和更廣泛的年齡範圍內測試這一方法，以便研究該療法的長期有效性。

B細胞淋巴瘤。Zuma-6（Ciloleucel，Yescarta)被用於111例難治性大B細胞淋巴瘤患者的臨床試驗中。經過15.4個月的治療後，82%的患者症狀和體徵下降，54%的患者病情完全消退。此外，52%的患者在治療後18個月內存活。此藥有一些明顯的副作用，包括骨髓抑制，細胞因子釋放綜合徵，和神經症狀。

難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤和14例成人濾泡性淋巴瘤。研究人員從患者體內分離出表達CD 19定向嵌合抗原受體CTL 019的特異性T細胞，並在實驗室對其進行了基因設計操作，然後將新的細胞注入患者體內。結果表明，重組CTL 019細胞快速產生療效，6例B細胞淋巴瘤(43%)和10例濾泡性淋巴瘤 (71%)完全緩解。這些結果表明，抗CD 19 CAR-T治療是治療多發性、複發性和難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤的一個很有前途的選擇。