免疫检查点抑制剂

免疫系统的一重要特性是能够分辨体内正常细胞和被视为“异族”癌细胞，免疫系统可以在保留正常细胞的同时攻击癌细胞。为此，人体使用“检查点”机制，某些免疫细胞上的分子需要被激活（或灭活）才能启动免疫反应。目前备受关注的免疫细胞上的检查点分子是PD-1、PD-L1和CTLA-4，癌细胞有时会利用这些检查点来避免被免疫系统攻击。目前已有针对免疫检查点PD-1、PD-L1和CTLA-4这三个分子的抑制剂药物（单克隆抗体，可以灭活检查点分子），针对这些检查点的药物作为癌症的治疗手段展示了无限的前景。

在最近几年里，研究人员尝试扩大了多种免疫疗法的应用范围。检查点抑制剂的关键研究表明，当这些药物在治疗的早期与其他治疗相结合（包括其他免疫疗法和化疗时），患者存活率会有所提高。

肺癌。检查点抑制剂被证明是治疗晚期肺癌的有效药物。在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中，两项试验表明检查点抑制剂疗法在一线治疗中起着一定的作用。三期临床试验表明与其他药物联合使用可使患者生存期从6.8个月延长到8.3个月。在另一项临床三期的试验中，PD-1抑制剂pbrolizumab将患者1年总生存率从49.4%提高到69.2%，中位无进展生存期从4.9个月延长到8.8个月。通常三期临床试验如果效果满意，很快就可以上市销售，投入临床使用。

肾细胞癌。在一项临床三期试验中，联合使用两种免疫治疗药物，Nivolumab和ipilimumab（通常用于黑色素瘤），与苏尼替尼疗法相比，该方案将18个月的总生存率从60%提高到75%。值得注意的是，在接受Nivolumab联合ipilimumab治疗的患者中，9%的患者肿瘤完全消退。虽然不是没有潜在的严重毒性，这种结合免疫疗法现在看来很适合治疗中晚期肾细胞癌。这一组合最近获得美国食品及药物管理局(FDA)批准，用于治疗中、晚期肾癌。

黑色素瘤。联合免疫治疗可以减少黑色素瘤患者的脑转移。晚期黑色素瘤是少数常常转移到大脑的癌症之一。这种脑转移可以引起严重的神经症状，并导致在一年之内死亡。在一项临床二期的试验中，研究人员观察了黑色素瘤患者中未治疗过脑转移的黑色素瘤患者联合使用尼伏鲁马和ipilimumab的效果。94人在完成治疗后的14个月中，26%的患者没有发现脑转移，30%的患者的转移减少。令人印象深刻的82%的患者在一年后还活着，而先前接受标准治疗的患者，存活率是在数周和几个月。在试验中，55%的人出现了明显的副作用，其中一些影响了中枢神经系统。然而，研究作者指出，由于在这项研究中看到的令人印象深刻的效果，这种检查点组合可以在其他已经扩散到大脑的癌症中进行临床研究。

皮肤鳞状细胞癌。抗Pd-1检查点抑制剂cemiplimab(Libtayo)，用于治疗皮肤鳞状细胞癌。在59例转移性疾病患者中，Cemiplimab表现出明显的活性；参加试验的近一半(28例)患者肿瘤缩小了。皮肤鳞状细胞癌是第二常见的皮肤癌，虽然大部分患者可以通过手术切除来治愈，但这种新的治疗方法可能对转移的癌症患者有显著效果。此前的研究表明，这种已经转移的癌症对其他形式的治疗(包括化疗)相对无效。

头颈部肿瘤。彭布罗利珠单抗篇(pbrobrolizumab)对高pd-L1表达的头颈部肿瘤有较好效果。三期临床试验证实了这一点。

CAR-T疗法

CAR-T疗法，是一种嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗方法，也被称为过继细胞免疫疗法。与检查点抑制剂不同的是，这种免疫疗法利用患者自身的T细胞进行基因重组技术操作，然后回输给患者，以增强机体免疫系统对抗癌症的能力。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗试验显示有长期的疗效。

急性淋巴细胞白血病。

CD 19分子因其存在于恶性B细胞表面而成为肿瘤重要的生物学标志，从而使其成为CAR-T细胞的有效靶点。一项早期临床试验构成证实，抗CD 19 CAR-T疗法治疗儿童最常见的急性淋巴细胞白血病(Kymriah)有很好的疗效。最近的一项临床二期试验获得了初步研究数据，证明了向儿童提供这种治疗的可行性。在接受试验的75名儿童中，81%的儿童在治疗结束后3个月出现症状和体征下降。在血液中观察到组织凝集素的持续时间长达20个月。随着时间的推移，90%的儿童存活6个月以上，50%的儿童存活12个月以上。在73%的治疗儿童出现严重但短暂的不良反应。下一步将是在更多的儿童和更广泛的年龄范围内测试这一方法，以便研究该疗法的长期有效性。

B细胞淋巴瘤。Zuma-6（Ciloleucel，Yescarta)被用于111例难治性大B细胞淋巴瘤患者的临床试验中。经过15.4个月的治疗后，82%的患者症状和体征下降，54%的患者病情完全消退。此外，52%的患者在治疗后18个月内存活。此药有一些明显的副作用，包括骨髓抑制，细胞因子释放综合征，和神经症状。

难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和14例成人滤泡性淋巴瘤。研究人员从患者体内分离出表达CD 19定向嵌合抗原受体CTL 019的特异性T细胞，并在实验室对其进行了基因设计操作，然后将新的细胞注入患者体内。结果表明，重组CTL 019细胞快速产生疗效，6例B细胞淋巴瘤(43%)和10例滤泡性淋巴瘤 (71%)完全缓解。这些结果表明，抗CD 19 CAR-T治疗是治疗多发性、复发性和难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的一个很有前途的选择。