肺癌不仅是欧美等发达国家发病与死亡率最高的恶性肿瘤，也已成为我国城市居民死亡率第一的恶性肿瘤，且有逐年上升的趋势，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的组织学类型（约占 70%～80%）。

肺癌驱动基因启动了非癌性细胞向恶性肿瘤演变的过程，是预测靶向治疗对患者疗效最有用的生物标志，EGFR、ALK、BRAF、ROS1 等是常见的驱动基因。

常见的驱动基因

表皮生长因子受体（EGFR）：EGFR 突变率在人种中存在显著差异。亚洲人群 EGFR 基因整体突变率为 50% 左右，女性以及不吸烟者突变率更高；在南美人群中约为 26.0%，而在北美和西欧人群中则为 11%-16% 左右。

ALK 基因融合：ALK 基因融合在肺腺癌患者中的突变率约为 2%-7%，主要见于年轻、不吸烟的患者。

BRAF 突变：常见于恶性黑色素瘤和 NSCLC，发生在 NSCLC 患者中的概率为 1%～3%，且大部分是女性以及有吸烟史或正在吸烟的肺腺癌患者。

ROS1 基因融合：在肺腺癌患者中，ROS1 融合基因的发生率为 1%～2%，其临床病理特征与 ALK 融合基因相似。

ALK-TKI 耐药如何处理？

临床上，含有 ALK 基因融合阳性的晚期肺癌患者，一线优先推荐 ALK-TKI 靶向治疗，但是在治疗过程中，都会出现肿瘤的进展，若此进展为缓慢进展，依旧可以继续使用原靶向治疗。

若出现脑部的新发孤立病灶，此时优先选用血脑屏障通透性较好的二代 ALK-TKI 继续治疗；

但是当肿瘤出现迅速的进展，此时说明原靶向药出现耐药，应该换二代或三代 ALK-TKI 药物，或选用化疗进行下一步治疗。

目前的数据来看，二代 ALK-TKI 阿来替尼在治疗 ALK 突变阳性的晚期非小细胞肺癌中，在有效率、疾病控制以及总生存时间上均优于一代 TKI，且对中枢系统转移瘤有抑制作用。

最近的中国肺癌治疗指南也推荐优先选择二代 ALK-TKI 一线治疗有相关基因突变的晚期非小细胞肺癌。在安全性上，不良事件的发生率两者相似。

目前，使用于肺癌靶向治疗的药物已经非常多，应用最广泛的是针对EGFR和ALK家族的靶向药物，如奥希替尼、阿来替尼等。总结了已在国内上市的EGFR和ALK肺癌靶向药，包括医保信息。

不良反应及处理方式

根据中国抗癌协会肺癌委员会给出的《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》，针对觅友们在治疗过程中最常出现的几个副作用：腹泻、肝损伤、皮肤不良反应、口腔黏膜炎、间质性肺炎，来教大家如何专业应对不良反应的出现。

1、腹泻

肺癌患者服用靶向药可能会造成胃肠毒性而有腹泻的产生，是靶向药的不良反应之一，多为剂量依赖性。

每个患者对靶向药的耐受情况是不同的，当然不能用同一种方法进行处理，为了区分患者腹泻的严重程度，对腹泻的等级进行区分，为后续治疗决策提供依据。

日常护理从这几个方面入手

●由于腹泻可造成大量胃肠分泌液损失，产生水、电解质代谢及酸碱平衡的紊乱，故应让病人卧床休息，鼓励饮水，吃流质或半流质等少渣食物，如牛奶、粥、细挂面等；

●凡含纤维素多的蔬菜水果等不应吃，以防刺激肠蠕动使腹泻加重，为防止由此引起的体内维生素 C 缺乏，可让病人饮果汁及西红柿汁等；

●腹泻严重者应禁食，而从静脉补充水分及营养；

●由于腹泻排便次数多，病人肛门周围皮肤常因粪便刺激发生炎症，故每次便后应用软纸揩拭，温水洗净，并涂以四环素软膏或紫草油；

注意

腹泻物含有大量有害细菌，会导致皮肤损伤、疼痛，可用温水均匀地清洁肛门附近区域，去除有害细菌；

2、肝损伤

目前已公布的不同EGFR靶向药的III期临床研究中，肝损伤的发生率为5%-55.3%，≥3级的发生率为0.4%-26.3% 。

发生肝损伤时部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。

因此，对于靶向治疗过程中出现相应非特异性症状的患者，应考虑到药物性肝损伤的可能性。但无症状患者，并非一定能排除药物性肝损伤可能。

与腹泻类似，肝损伤的严重程度也有个分级标准，为后续治疗提供依据。

对于肝损伤的处理措施

1基本处理原则

（1）及时停用可疑肝损伤药物；

（2）充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；

（3）根据肝损伤的临床类型选用适当的药物治疗；

（4）急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植；

注意

关于停药后，能否再用同一个靶向药或换成其他的靶向药进行治疗，目前没有明确的共识和推荐。

个别案例报道证实：对于吉非替尼所致肝毒性的患者，换用厄洛替尼，同时加强肝功能监测，是个不错的替代方案。

也有使用阿法替尼成功治疗经吉非替尼和厄洛替尼治疗出现高级别肝毒性的案例报道。

需要提醒的是，对肿瘤患者而言，患者除了在用靶向药物外，有可能同时服用其他药物：包括其他处方和非处方药、传统中药、保健品等治疗。因此当出现肝损伤的临床症状，在医生做诊断时，患者应及时的把这些信息告知医生，帮助医生鉴别诊断肝损伤出现的原因，并制定适应的治疗方案。

3、皮肤不良反应

EGFR药物治疗通常会引起皮肤不良反应，如皮疹/痤疮样皮疹、皮肤干燥、瘙痒和指甲/甲周组织的炎症。不仅影响患者生活质量，还可能导致正常治疗无法继续，严重影响肿瘤的治疗效果，其中又以皮疹/痤疮样皮疹和甲沟炎两类不良反应最为常见。

在靶向治疗2周之后，多见于头皮，面部，颈部和胸背部等。

• 治疗痤疮样皮疹1级时，可使用1%-2%的红霉素；治疗2级痤疮样皮疹时，可口服土霉素。
• 治疗1级甲沟炎时，可外用1%红霉素、1%四环素、1%氯霉素和碘软膏和20%硝酸银。
• 治疗瘙痒时，可使用抗组胺药，如左西替利嗪、地氯雷他定、苯海拉明等药物。

4、口腔粘膜炎

不同的分级处理方式不同，觅友们可对照上面的分级表，根据自己的临床症状来明确分级。

对于1级和2级症状较轻的患者，在这期间可以使用一些漱口液帮助伤口愈合，尽量不要选择市场上漱口液，因为那些漱口液酒精含量比较高，会刺激口腔黏膜，可以使用生理盐水或碳酸氢钠。

保持口腔湿润和清洁，饭后睡前可以使用软毛刷刷牙，尽量不要使用含氟牙膏。平时尽量避免食用粗糙，辛辣，生冷等刺激性较大的食物。

3级及以上，症状较严重的患者，需要给予及时的治疗。

3-4级处理措施

（1）与经治医师沟通EGFR靶向药物是否需要减量或停药；

（2）请临床营养师制定个性化膳食，摄入流食或半流食，防止呛咳；

（3）如严重疼痛影响生活质量，可全身给予止痛剂和抗焦虑药物：吗啡、芬太尼、多虑平；

（4）控制口腔多重感染：口腔真菌感染可口服制霉菌素；单纯疱疹病毒感染引起的口角炎可使用阿昔洛韦乳膏，涂布双口角，如口腔粘膜出现大范围病毒感染病损可口服阿昔洛韦，或伐昔洛韦 ；如口腔粘膜炎经治疗恢复至≤2级，与经治医师沟通，可重新使用EGFR靶向药物。

（5）警惕因深大溃疡引起口腔粘膜、牙龈渗血并止血 ；必要时实施肠外营养治疗。

5、间质性疾病（ILD）

ILD是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，EGFR导致的ILD主要是间质性肺炎，虽然发生率较低，但一旦发生可严重威胁患者的生命，所以要高度关注。主要临床症状常见以咳嗽（以干咳为主）起病，伴或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热。

（1）临床上一旦发生或怀疑ILD时，应立即停止EGFR靶向药；若有引起或加重ILD的合并用药（如博来霉素、胺碘酮等），可换用其他对ILD无影响的药物；

（2）对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者，应立即开始以糖皮质激素治疗，并注意补充钙及维生素D，监测血糖，预防消化道出血：

• 1级：密切监测症状体征和血液学检查，一旦恶化，按2级-4级治疗；
• 2级：起始泼尼松龙0.5 mg/kg/d-1.0mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少6周 ）；
• 3级：起始泼尼松龙1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周；
• 4级：
  甲泼尼龙500 mg/d-1,000 mg/d冲击治疗，3天后泼尼松龙1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周-10周；

（3）发生呼吸衰竭时行机械辅助通气

多数靶向药所致不良反应是可防、可控的，停药后这些不良反应的级别可降低。所以，千万不要被药物的副作用吓到，我们也希望觅友们不要擅自停药，在科学的基础上专业应对副作用的出现，相信医生，活出更好的自己！

好了，今天的话题我们就探讨到这里，我是肿瘤专家胡教授，如果您想了解肿瘤相关的问题，点击左下方“了解更多”立即咨询医生。