2009年8月30日，在口服抗凝藥歷史上，註定是個值得紀念的日子。

這一天，在西班牙巴塞羅那召開的歐洲心臟病學會年會上，傳來了激動人心的消息：新型口服抗凝藥達比加群比經典抗凝藥華法林，在非瓣膜病房顫卒中預防上，更安全、更有效[1]。

“這是半個多世紀以來，第一個比華法林更安全、更有效的口服抗凝藥。”

這項大型臨床研究的主要負責人之一，斯圖爾特·康諾利（Stuart Connolly）教授興奮地說道[1]。

華法林，這個抗凝領域中的神藥，獨孤求敗了幾十年。

然而，想要成功撼動華法林的霸主地位，可遠沒那麼簡單，無數人為之奮鬥了半個多世紀。我們還曾親眼目睹了一款被寄予厚望的“華法林撼動者”的崛起和倒塌。

轉瞬即逝的「撼動者」

原本是滅鼠劑的華法林，自1954年被美國FDA批准用於抗凝以來，半個多世紀裡，都是唯一一款用於預防房顫患者卒中的口服抗凝藥[2]。

房顫是臨床上最常見的心律失常。儘管有一些患者沒有任何症狀，但房顫會引發缺血性卒中[3]。

這是由於在房顫發生時，心房失去了正常的收縮功能，血液容易瘀滯在心房進而形成血栓，當血栓脫落後隨著血液流動並會堵塞通向大腦的血管，缺血性卒中（“卒中”也就是我們常說的“中風”）就隨之發生了。

而採用華法林治療，可將非瓣膜病房顫所致卒中的風險降低60%[4]。

圖源：healthline.com

可是神藥也有它自身難以克服的缺點：由於華法林存在引發出血的風險，所以需要定期監測抗凝指標和調整用藥劑量，來確保華法林達到最佳的抗凝效果[2]。這就給患者帶來了極大的不便。

此外，華法林治療的個體間差異較大，容易受食物、藥物和基因的影響，起效慢、作用消除也慢[3]。

華法林的抗凝作用之所以難以控制，主要還是因為它不夠“專一”。

我們知道，血液凝結是在一組凝血因子參與下完成的，這些凝血因子用一串羅馬數字表示，它們有序地相互配合，逐級放大凝血信號，有人還形象地把它比喻成“凝血瀑布”，就像下面這張圖所示。

黃線圈出的因子為華法林的作用位點圖源：researchgate.net

在這些凝血因子中，因子II、VII、IX和X的合成需要維生素K。而華法林剛好可以拮抗維生素，其作用如同在“凝血瀑布”的多個位點設立了關卡，阻斷了凝血信號，從而發揮抗凝作用。除此之外，華法林還可以作用於另外兩種凝血蛋白 [5]。

於是，科學家們開始尋找一種“專一”的抗凝藥物。

這個時候，靠近“凝血瀑布”最下方的因子IIa即凝血酶（thrombin）引起了科學家們的注意。它可催化纖維蛋白原轉變成纖維蛋白，參與血栓的形成，從而達到凝血目的[6]。

藉助計算機建模和X射線晶體學等技術，科學家們開始設計抗凝效果好且生物利用度高的凝血酶抑制劑，走在最前面的曾是希美加群（ximelagatran）。

希美加群是一種前藥，口服之後被降解為活性形式美拉加群(melagatran)，後者是專一性的凝血酶抑制劑。

在本世紀初，希美加群曾讓人們喜出望外，許多臨床試驗都表明希美加群的抗凝效果比華法林更有效、更安全。2004年，希美加群還在德國獲批上市，獲得了第一個適應症：在擇期進行的髖關節或膝關節置換術中，用於預防靜脈血栓栓塞[7]。

然而當希美加群在進軍房顫抗凝治療時，卻碰到了非常嚴重的安全性問題——肝毒性。

一項包含了13,000多人的大型前瞻性分析研究[8]顯示，7.9%的希美加群治療的患者出現了一過性無症狀的肝臟酶升高——谷丙轉氨酶（ALT）超出正常值3倍；而對照組（華法林治療、低分子量肝素+華法林或安慰劑）中，只有1.2%的患者出現了ALT升高。

面對這樣慘淡的事實，在2006年情人節這一天，希美加群的研發企業做出了艱難的決定：希美加群退出市場[9]。

此消息一出，無數人心都碎了！

難道，房顫患者為了預防卒中就只能服用華法林，並要不斷忍受血液監測帶來的麻煩嗎？

當然不是，另一款凝血酶抑制劑的好消息其實已經在路上了。

旌旗招展

2005年12月22日，一項名為RE-LY的研究[5]開始了。

這項研究旨在比較達比加群與華法林對房顫患者的抗凝療效，共納入了44個國家的18,113名具有卒中風險的房顫患者。這些患者分為三組，分別接受達比加群110mg（低劑量）、150mg（高劑量）治療，或調整劑量的華法林治療。

研究平均隨訪時長達2年，主要的有效性終點是卒中或全身性栓塞，主要的安全性結果是大出血。

2009年8月30日，也就是我們文章一開始提到的歐洲心臟病學會年會發布好消息的同一天，《新英格蘭醫學雜誌》刊登了RE-LY的研究結果[5]。

有效性方面，華法林組主要終點事件發生率為1.69%/年，低劑量和高劑量達比加群組主要終點事件發生率分別為1.53%和1.11%，相對風險分別降低了9%（HR=0.91, 非劣效檢驗P﹤0.001）和34%（HR=0.66, 優效檢驗P﹤0.001）。

安全性方面，華法林組大出血的發生率為3.36%/年，低劑量和高劑量達比加群組大出血的發生率分別為2.71%/年（P=0.003）和3.11%/年（P=0.31）。

達比加群與華法林的抗凝效果[5]

簡而言之，低劑量的達比加群療效與華法林相當但更安全，高劑量的達比加群療效更好且安全性與華法林相似。

達比加群，完勝！

而在肝毒性方面，在隨訪的第一年，受試者每月進行一次肝功能檢查，沒有出現ALT升高。也就是說，

療效好、大出血少、沒有肝毒性，還不需要定期監測，達比加群究竟是怎樣做到的呢？

原來，達比加群是針對凝血酶的直接抑制劑，由其前藥達比加群酯降解而來。口服達比加群酯2小時左右，血漿中活性達比加群的濃度即可達到高峰，發揮抗凝作用[10]。

達比加群酯（a）與達比加群（b）化學結構[10]

與希美加群不同的是，達比加群酯降解成達比加群，靠的是分佈在全身各處（包括血漿和肝臟）的酯酶，並非肝臟中的氧化還原酶。此外，達比加群80%經腎臟排出，只有很小一部分經肝臟代謝。這就解釋了達比加群為何沒有肝毒性[10]。

憑藉著漂亮的研究結果，達比加群在2010年獲得美國FDA批准[11]，並在2013年在中國獲批[12]，用於降低非瓣膜病房顫患者的卒中和全身性栓塞風險。

可以說，達比加群的上市開啟了新型口服抗凝藥的時代。

在接下來的幾年裡，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等Xa因子抑制劑也先後獲批，用於預防房顫患者的卒中，它們的療效都不劣於華法林[11]。

不同抗凝劑及其抗凝機制示意圖綠色-肝素；黃色-維生素K拮抗劑；紅色-凝血酶直接抑制劑；藍色-

至此，在房顫的抗凝治療中，華法林不再一家獨大。

不過在欣喜之餘，一個比較嚴峻的問題擺在了醫生面前：緊急情況下，究竟該如何迅速逆轉抗凝作用？

我們知道，房顫患者跟普通人一樣，也可能會發生跌倒等意外、或是因為其它疾病需要接受緊急手術或操作，這時就需要快速逆轉抗凝藥的作用，恢復患者的凝血功能，讓手術或緊急操作可以順利進行。

在華法林多年的臨床使用經驗中，醫生們已經有一套應對緊急情況的止血方法。比如可以通過維生素K、新鮮冷凍血漿、凝血酶原複合物濃縮物等，來逆轉華法林的抗凝作用[5]。

然而，對於新型口服藥來說，還沒有專門的藥物來逆轉其抗凝作用。對於這個問題的解決，又掀開了抗凝的新篇章。

抗凝新篇章

這一次，達比加群的特異性逆轉劑先行了一步。

早在2009年，達比加群還未上市之前，科學家們就已經開始研究達比加群的特異性逆轉劑了[13]。

科學家們把達比加群的衍生物經過處理後免疫小鼠，最終經過一系列的加工和處理獲得了一種人源化抗體片段（Fab），也就是依達賽珠單抗（idarucizumab）。

依達賽珠單抗是達比加群的特異性逆轉劑，它可以與遊離的或已經結合了凝血酶的達比加群結合，達比加群與之的親和力是和凝血酶的350倍。並且依達賽珠單抗不具有凝血酶的催化活性，沒有任何促血栓活性[14]。

2015年10月16日，依達賽珠單抗獲得了FDA的加速批准[15]，並在2018年獲得完全批准[16]，成為首個新型口服抗凝藥的特異性逆轉劑。

依達賽珠單抗逆轉達比加群抗凝作用的臨床研究RE-VERSE AD的最終結果，也登上了《新英格蘭醫學雜誌》[17]。

這項臨床研究共納入了503名18歲及以上的接受達比加群治療的患者。患者分為A、B兩組，其中A組共301名，為出現無法控制或危及生命的出血的患者（如胃腸道或顱內出血）；B組共202人，為需要介入性手術或緊急手術或干預的患者（如髖骨骨折）。

主要終點為注射依達賽珠單抗4小時內，達比加群抗凝作用的逆轉，這通過稀釋的凝血酶時間（dTT）和蛇靜脈酶凝結時間（ECT）測定。次要終點為恢復凝血和安全措施。

不論是dTT還是ECT評估，主要終點在100%的患者中觀察到。在A組可評估患者中，出血停止的中位時間為2.5小時；B組可以在中位時間1.6小時後開始所需手術。

在90天的隨訪期間，A組中72.8%的患者、B組中90.1%的患者重新開始抗血栓治療，並沒有出現嚴重的不良反應。

也就是說，在緊急情況下，依達賽珠單抗可立即、安全和持續地逆轉達比加群的抗凝作用。

故事講到這裡，抗凝藥領域又邁入了新的階段。

同樣的，針對Xa因子抑制劑（利伐沙班和阿哌沙班）的逆轉劑Andexanet alfa 也在2018年獲得了FDA的批准[18]，用於發生致命性或無法控制的出血後的抗凝逆轉。

Andexanet alfa是一種經過修飾的重組Xa。不同於依達賽珠單抗的特異性，Andexanet alfa除了能與利伐沙班和阿哌沙班結合起到逆轉抗凝作用外，還能與一種叫做組織因子途徑抑制物（TFPI）的蛋白結合，可能導致促凝活性，存在潛在的安全性問題，因此在使用時需密切監測[19]。

回顧口服抗凝藥的歷史你就會發現，對於新藥的研發，我們從跌跌撞撞到步步為營。這背後有幸運的成分，比如華法林；有放棄的心痛，比如希美加群；有成功的喜悅，比如達比加群。

而這一切，都有賴於科技的進步和無數人的堅持。相信在抗凝領域，我們還會有更多的收穫。

[1]https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Dabigatran-vs-warfarin-as-long-term-anticoagulant-therapy-in-atrial-fibrillation

[2]https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/atrial-fibrillation-oral-anticoagulant-drugs-and-their-reversal-agents

[3] Ezekowitz M D, Reilly P A, Nehmiz G, et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study)[J]. The American journal of cardiology, 2007, 100(9): 1419-1426.

[4] Hart R G, Pearce L A, Aguilar M I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation[J]. Annals of internal medicine, 2007, 146(12): 857-867.

[5] Connolly S J, Ezekowitz M D, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 361(12): 1139-1151.

[6] Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate[J]. Clinical pharmacokinetics, 2008, 47(5): 285-295.

[7]https://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=33742

[8] Lee W M, Larrey D, Olsson R, et al. Hepatic findings in long-term clinical trials of ximelagatran[J]. Drug safety, 2005, 28(4): 351-370.

[9]http://www.clotcare.com/astrazenecapullsexanta.aspx

[10] Eisert W G, Hauel N, Stangier J, et al. Dabigatran: an oral novel potent reversible nonpeptide inhibitor of thrombin[J]. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2010, 30(10): 1885-1889.

[11]https://www.nature.com/articles/nrcardio.2017.180

[12] https://www.boehringer-ingelheim.cn

[13]https://www.boehringer-ingelheim.us/press-release/fda-approves-praxbind-idarucizumab-specific-reversal-agent-pradaxa-dabigatran

[14] Schiele F, van Ryn J, Newsome C, et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization[J]. Blood, 2013, 121(18): 3554-3562.

[15]https://www.boehringer-ingelheim.us/press-release/fda-approves-praxbind-idarucizumab-specific-reversal-agent-pradaxa-dabigatran

[16]https://www.boehringer-ingelheim.us/press-release/fda-provides-full-approval-praxbind-specific-reversal-agent-pradaxa

[17] Pollack Jr C V, Reilly P A, Van Ryn J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal—full cohort analysis[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(5): 431-441.

[18] https://www.medscape.com/viewarticle/896182

[19] Hu T Y, Vaidya V R, Asirvatham S J. Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa, and idarucizumab[J]. Vascular health and risk management, 2016, 12: 35.