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NSCLC免疫治療進展如何？一起來了解一下吧~
免疫治療是非小細胞肺癌（NSCLC）的熱點研究領域，目前有多個研究揭示了它的治療潛力，臨床研究者也對免疫治療在NSCLC治療上發揮的作用充滿期許。在2019年國際呼吸病暨美國胸科學會聯合會議（ISRD-ATS）上，來自東部戰區總醫院呼吸內科、南京大學呼吸病研究所的宋勇教授解讀了NSCLC免疫治療領域的重要臨床研究，精彩內容如下。
長期生存實現了嗎？
近年來，NSCLC雖然在手術治療、放療、化療及靶向治療方面均取得了很大的進展，但晚期NSCLC患者的5年生存率仍然很低，免疫治療能否讓NSCLC患者長期生存成為可能呢？
KEYNOTE-001研究是一項多中心Ⅰ期臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗治療晚期腫瘤的有效性和安全性。宋勇教授介紹了KEYNOTE-001研究中NSCLC隊列5年隨訪的總生存期（OS）結果：在初治患者中，中位OS為22.3個月，5年OS率為23.2%；在經治患者中，中位OS為10.5個月，5年OS率為15.5%。
CA209-003研究是一項多中心的Ⅰ期、劑量遞增的擴展隊列研究，它評估了納武利尤單抗用於晚期NSCLC的療效和安全性。5年隨訪數據顯示，患者的中位OS為9.9個月，5年OS率為16%。
既往NSCLC患者的5年OS率只有5%左右，KEYNOTE-001和CA209-003研究表明，免疫治療能給NSCLC患者帶來長期生存獲益，並且在PD-L1≥50%的患者中獲益更明顯（表1）。
表1 KEYNOTE-001、CA209-003研究OS數據
KEYNOTE-001和CA209-003研究是Ⅰ期臨床研究探索，免疫治療的Ⅲ臨床研究進展如何呢？宋勇教授介紹了CheckMate017/057和KEYNOTE-024研究的結果。
CheckMate017/057是關於納武利尤單抗的兩項Ⅲ期、開放、隨機臨床試驗。研究評估了納武利尤單抗與多西他賽在既往含鉑雙藥化療期間或之後進展的晚期NSCLC患者中應用的療效和安全性。結果顯示，納武利尤單抗組和多西他賽組患者5年OS率分別為13.4％ vs 2.6％（HR 0.68，95％CI 0.59-0.78），納武利尤單抗較多西他賽組顯著提高長期生存率達5倍（圖1）。同時，納武利尤單抗組的無進展生存期（PFS）和緩解持續時間（DOR）也顯著延長。
圖1 CheckMate017/057 OS率
KEYNOTE-024研究的3年OS結果顯示，與化療相比，一線帕博利珠單抗單藥治療後，患者3年OS率提高了近一倍（43.7% vs 24.9%），證實了帕博利珠單抗給患者帶來的持久生存獲益。
與此同時，KEYNOTE-0243年隨訪結果也揭示了早期預防的重要性，對於PFS達到2年的患者，其5年生存率超過80%（圖2）。
圖2 PFS與5年生存率的關係
通過這些研究，可以確定
免疫治療給NSCLC患者帶來了長期獲益，且越早治療獲益更多，但目前似乎只有一小部分患者從免疫治療中獲益，仍有部分患者無法跨過免疫治療的“門檻”，如何提高患者的獲益率還有待探討。Chemo-free時代會來到嗎？
儘管目前化療手段有了較好的發展，但是患者仍然會對化療產生一定的恐懼心理，去化療在NSCLC患者的治療中可行嗎？
CheckMate227是一項開放、隨機Ⅲ期臨床試驗，旨在對比化療與納武利尤單抗或納武利尤單抗+Ipilimumab在未經化療的晚期或複發性NSCLC患者的療效及安全性。
結果顯示，在PD-L1≥1%的患者中，與化療相比，納武利尤單抗+Ipilimumab可顯著延長患者的OS和PFS（圖3），兩組1年OS率分別為63% vs 56%，2年OS率分別為40% vs 33%。
圖3 CheckMate227 PD-L1≥1%患者OS和PFS
在PD-L1≥50%患者中，納武利尤單抗+Ipilimumab組與化療組相比，PFS和OS的優勢更加明顯（圖4）。兩組中位OS為21.2個月 vs 14.0個月（HR=0.70），中位PFS為6.7個月 vs 5.6個月（HR=0.62），兩組1年PFS率分別為41%和15%，2年PFS率分別為31%和5%。這是否意味著免疫治療更適合PD-L1高表達的人群呢？
圖4 CheckMate227 PD-L1≥50%患者OS和PFS
研究顯示，在PD-L1<1%的患者中，免疫治療也顯示出了一定優勢。與單純化療相比，納武利尤單抗+Ipilimumab治療組的OS顯著提高，中位OS分別為17.2個月 vs 12.2個月（HR=0.62），兩組1年OS率分別為60% vs 51%，2年OS率分別為40% vs 23%。
而在所有隨機患者中（無論PD-L1是否表達），納武利尤單抗+Ipilimumab對比化療，OS亦有所提高（圖5），24個月OS率為40% vs 30%。
圖5 CheckMate227 所有患者OS
該研究表明，無論PD-L1表達水平如何，雙免疫聯合治療較化療都能觀察到顯著的OS改善，並帶來長期持久的緩解。CheckMate227研究為晚期NSCLC的一線治療提供了“去化療”的新選擇。
IMpower110研究 是一項Ⅲ期、開放性、隨機對照、全球多中心臨床試驗，比較阿替利珠單抗單藥相比鉑類聯合培美曲塞或吉西他濱用於經PD-L1篩選的晚期NSCLC初治患者的療效。研究按照TC/IC3、TC/IC2/3、TC/IC1/2/3的順序進行統計分析，主要終點是OS。
中位隨訪時間15.7個月，與標準化療相比，阿替利珠單抗可顯著改善PD-L1高表達晚期NSCLC初治患者的中位OS，兩組患者的12個月OS率分別為64.9% vs 50.6%；中位PFS分別為8.1個月 vs 5.0個月；12個月的PFS率分別為36.9% vs 21.6%。
不斷擴大人群后，在TC1/2/3 或 IC1/2/3 組中，中位隨訪13.4個月，阿替利珠單抗依然顯示出了一定的OS優勢，兩組12個月的OS率分別為57.6% vs 54.3%，但沒有統計學差異。
IMpower110研究表明，對於PD-L1高表達的患者，免疫單藥治療是可選擇的方案。
可見，NSCLC去化療時代已初見端倪，但宋勇教授表示，現在談去化療還為時尚早，去化療的療效和安全性還需要進一步提升，期待更多的新的非化療治療研究的誕生。
免疫聯合化療還需要精準嗎？
近兩年，免疫治療聯合化療在NSCLC一線治療中取得了越來越多的陽性結果，免疫聯合治療也逐漸成為晚期NSCLC的一線標準治療。那麼，免疫聯合化療還需要精確的選擇目標人群嗎？
KEYNOTE-189是一項隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合培美曲塞與鉑類化療藥物治療轉移性非鱗NSCLC患者的療效。中位隨訪時間18.7個月，帕博利珠單抗聯合化療治療組的患者仍能觀察到持續的總緩解率（ORR）、OS以及PFS獲益，且無論患者PD-L1表達如何，免疫治療組都顯示出來一定優勢。
另外，一項對KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407研究的彙總分析發現，對於PD-L1 <1%的患者，免疫聯合化療對比化療顯示出了優勢。
通過PD-L1的表達狀態來定位適合免疫治療的患者似乎不夠準確，那麼腫瘤突變負荷（TMB）是否能成為預測免疫治療療效的標誌物呢？
研究人員將患者分成tTMB≥175 mut/exome和<175mut/exome後對比了兩組患者的ORR、PFS和OS，結果顯示，無論tTMB差異如何，免疫聯合化療的優勢依舊存在（圖6）。
圖6 KEYNOTE-021隊列G/189/407研究ORR對比
雖然這一結果為那些PD-L1表達狀態不明或者PD-L1<1%的患者提供了一個治療的選擇。但是它也讓免疫聯合化療的患者選擇成為難題，而TMB似乎也不是更好的生物標誌物。如何選擇適合免疫治療的人群以及探索新的Biomarker（生物標誌物）仍是目前亟待解決的問題。
最後，宋勇教授用三句話總結了NSCLC免疫治療的現狀：
晚期NSCLC長期生存的夢想已實現；
晚期NSCLC去化療時代有望到來；
專家簡介
宋勇教授
東部戰區總醫院呼吸與危重症醫學科主任、肺癌中心主任，南京大學呼吸病學研究所所長，中央軍委保健委員會會診專家，南京大學、南方醫科大學、第二軍醫大學、南京醫科大學博士研究生導師。解放軍醫學會呼吸內科專業委員會副主任委員、中華醫學會呼吸分會全國委員（中華醫學會呼吸分會肺癌學組委員）、江蘇省醫學會呼吸病分會副主任委員兼肺癌學組組長、南京醫學會呼吸分會主任委員、中國臨床腫瘤協會（CSCO）理事、中國抗癌協會肺癌專業委員會常委、
《Translational Lung Cancer Research》雜誌（SCI收錄)主編。本文首發：醫學界腫瘤頻道
講課專家：宋勇教授
內容整理：Sunny
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