單位：中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院腫瘤科

激素受體（HR）陽性乳腺癌是乳腺癌中最常見的類型，內分泌治療對這類亞型有效但又不可避免地會產生耐藥，聯合治療可以克服耐藥並提高內分泌治療的效果。靶向磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因（AKT）、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）通路或細胞週期素依賴激酶（CDK）通路的藥物已經用於ER+/HER2-晚期乳腺癌的治療，它們與內分泌治療的聯合是這些患者群體未來治療的方向。本文系統總結乳腺癌內分泌聯合治療的臨床研究結果和潛在藥物（表1）。

1.聯合分子靶向藥物

針對乳腺癌內分泌治療聯合分子靶向藥物的多項臨床研究似乎都未取得陽性結果。研究顯示，阿那曲唑聯合吉非替尼並不能延長既往接受芳香化酶抑制劑（AIs）治療的激素受體陽性晚期乳腺癌患者無進展生存時間（PFS），而氟維司群聯合MEK1/2抑制劑selumetinib也不能給AIs耐藥轉移性乳腺癌患者帶來生存獲益。乳腺癌內分泌治療的耐藥與胰島素樣生長因子受體（IGFR）的過表達和激活有關，但是IGFR抑制劑ganitumab聯合內分泌治療似乎並不能改善激素受體陽性的晚期或轉移性乳腺癌患者的臨床結局，其他的IGFR抑制劑（dalotuzumab、cixutumumab、teprotumumab和figitumumab）也不能給腫瘤患者帶來生存獲益。成纖維細胞生長因子（FGF）和它們的受體（FGFR）失調發生在多種腫瘤類型，FGFR抑制劑已經成為一類重要的腫瘤治療藥物，用於臨床的FGFR抑制劑包括sorafenib、sunitinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、nintedanib和lenvatinib，正在開展Ⅲ期臨床研究的有AZD4547、brivanib alaninate、cediranib、dovitinib和sulfatinib等，然而與內分泌聯合治療乳腺癌的研究尚無報道。通過預測標記物篩選優勢人群可能是未來乳腺癌內分泌治療聯合分子靶向藥物的研究重點。

2.聯合血管生成抑制劑

新的內分泌治療策略也包括內分泌治療聯合血管生成抑制劑。LEA研究提示內分泌治療聯合貝伐珠單抗未能使患者臨床獲益。貝伐珠單抗聯合來曲唑較單藥來曲唑一線治療絕經後HR+晚期乳腺癌可以延長PFS（20.2月vs 15.6月，P＝0.016），但這種獲益卻以Ⅲ-Ⅳ級毒性反應的顯著增加為代價。

3.聯合CDK4/6抑制劑

CDK4/6是驅動HR+乳腺癌增殖的關鍵酶，傳統的內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑可以克服耐藥而提高內分泌治療效果，因此內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑已經成為ER+/HER2-晚期乳腺癌的標準治療。對於ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，帕博西尼（palbociclib）聯合來曲唑較單藥來曲唑有更長的PFS，但血液毒性增加。PALOMA-2試驗也分析了接受一線帕博西尼聯合來曲唑治療ER+/HER2-轉移性乳腺癌患者的健康相關生活質量。總的來說，這些患者生活質量較高，帕博西尼聯合來曲唑相較於單藥來曲唑能夠更好地緩解疼痛。PALOMA-1研究顯示帕博西尼聯合來曲唑組PFS為20.2月，來曲唑單藥組為10.2月（HR＝0.488，95%CI：0.319～0.748；Ｐ＝0.0004）。PALOMA-2和3的結果與PALOMA-1一致。無論內分泌耐藥程度、激素受體水平和PIK3CA突變狀態，帕博西尼聯合氟維司群都能顯著延長ER+/HER2-轉移性乳腺癌的PFS。瑞博西尼聯合來曲唑較單藥來曲唑也有更長的PFS，同樣骨髓抑制的發生率也增高。

玻瑪西尼聯合氟維司群可以顯著改善ER+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS和客觀緩解率。MONARCH3研究結果顯示，玻瑪西尼聯合非甾體類AIs初始治療ER+/HER2-晚期乳腺癌可顯著延長PFS（未達到vs14.7月，Ｐ＝0.000021）和提高整體反應率（59%vs44%，P＝0.004）。Ｉ類證據推薦玻瑪西尼聯合來曲唑為ER+/HER2-進展期乳腺癌一線治療，帕博西尼聯合氟維司群則是二線治療方案。雖然這些聯合可以提高PFS，但尚無法證明可以提高整體生存期。

4.聯合PI3K/AKT/mTOR抑制劑

PI3K/AKT/mTOR信號通路激活也是ER+乳腺癌內分泌治療耐藥的主要機制之一。PI3K可以調節細胞代謝和免疫功能，靶向PI3K的藥物已經用於腫瘤臨床。Michael因為發現了mTOR而獲得2017年度Lasker醫學獎。靶向PI3K/AKT/mTOR通路上游的PI3K顯然是理想的腫瘤治療方法，但單獨應用PI3K抑制劑療效欠佳。PI3K抑制劑聯合其他細胞內外信號分子、核激素受體、DNA損傷修復酶和免疫調節劑已經成為可選擇的腫瘤治療策略。特別的是，mTORC1/2抑制劑可以保持化療期間卵巢功能和生殖能力。當mTORC1/2抑制劑依維莫司用於三苯氧胺耐藥或轉移性ER+乳腺癌時，聯合傳統化療還可能保存卵巢功能和生育能力。

PI3K/AKT/mTOR抑制劑包括泛PI3K抑制劑（buparlisib和pictilisib）、選擇性PI3K抑制劑（alpelisib）、mTOR抑制劑（everolimus和temsirolimus）和AKT抑制劑（MK2206）。BELLE-2研究結果顯示PI3K抑制劑buparlisib聯合氟維司群治療ER+/HER2-晚期乳腺癌有臨床獲益，更加精準的PI3Kα抑制劑可進一步提高這類患者的安全性和療效。BELLE-3研究進一步評估了buparlisib聯合氟維司群治療ER+/HER2-並接受過內分泌治療和mTOR抑制劑後的晚期乳腺癌療效。結果顯示，buparlisib聯合氟維司群較單藥氟維司群有更長的PFS（3.9月vs1.8月，HR＝0.67；95%CI：0.53～0.84；Ｐ＝0.0003），但其Ⅲ-Ⅳ級毒性反應也增加，建議PI3K抑制劑聯合內分泌治療可以用於PIK3CA突變患者。FERGI試驗顯示在不考慮PIK3CA基因突變的情況下，PI3K抑制劑pictilisib聯合氟維司群較單用氟維司群治療內分泌抵抗的晚期乳腺癌並不顯著延長PFS。選擇性PI3K抑制劑alpelisib對PIK3CA突變的實體瘤有效，聯合內分泌治療的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究正在進行。對於既往非甾體類AIs治療失敗的乳腺癌患者，依西美坦聯合依維莫司較單用依西美坦的PFS明顯延長（6.9月vs2.8月）。另一個mTOR抑制劑temsirolimus聯合來曲唑相較於來曲唑單藥並未顯著延長PFS（HR＝0.90；95%CI：0.76～1.07）。基於上述研究，依維莫司聯合依西美坦被推薦為ER/HER2-晚期乳腺癌二線治療。AKT抑制劑MK-2206聯合阿那曲唑治療ER+/HER2-晚期乳腺癌也有臨床獲益。

5.聯合抗HER2劑

對於HER2+/ER+陽性乳腺癌患者，一線治療為化療聯合抗HER2治療，維持治療則建議以抗HER2治療維持同時也可加用內分泌治療。NCT00073528臨床研究顯示，ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中高HER2基因譜亞型也可以從內分泌治療聯合lapatinib中獲益。

6.聯合表觀遺傳調節劑

表觀基因組影響著腫瘤生物學，近年來靶向表觀遺傳的腫瘤治療發展迅速。表觀遺傳調節劑控制腫瘤的發生、發展和進化。臨床腫瘤學中發展最快的表觀遺傳調節劑是DNA甲基轉移酶抑制劑和組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑。針對表觀遺傳標記的靶向藥物也正在逐漸出現，這包括BET、賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1和異檸檬酸脫氫酶抑制劑等。HDAC抑制劑entinostat不僅通過表觀遺傳調節也通過非組蛋白乙酰化的機制發揮抗腫瘤作用。Ｅ2112試驗支持entinostat聯合依西美坦可以克服內分泌治療耐藥並改善晚期乳腺癌的預後。靶向細胞週期的微小RNA可以調控細胞週期素（cyclins）/CDK、抑制細胞生長和誘導凋亡，因此是有希望的表觀遺傳調節劑和腫瘤治療工具。

ER+乳腺癌與免疫治療和微生物治療的聯合也是研究熱點。Thompson等研究顯示，部分原發性乳腺小葉癌表達程序化死亡配體1（PD-L1）幷包含PD-L1陽性腫瘤浸潤淋巴細胞，提示免疫檢查點抑制劑可能對這部分患者有效。基於PD-L1在部分HR+乳腺癌中表達，這部分乳腺癌患者中也有探索PD-L1抗體，雖然尚未有免疫治療聯合內分泌治療的報道。腸道微生物群通過改變機體代謝、雌激素再循環和免疫壓力可能影響乳腺癌發病風險，因此內分泌治療聯合微生物治療更可能實現乳腺癌的精準治療。精準醫學的發展要求在基因組的基礎上整合微生物組學，而微生物組學的分析則提供了微生物群的構成和功能信息，這有助於臨床醫生的治療決策。

隨著對乳腺癌驅動基因的鑑定和內分泌治療耐藥機制的闡明，其治療也取得了巨大進步。乳腺癌的治療已進入整合治療時代，包括音樂療法、冥想、按摩和瑜珈等身心治療也已成為乳腺癌治療的有效策略，而身體鍛鍊更將是乳腺癌患者治療的重要組成部分。

節選自：Modern Oncology 2019,27（20）:3713-3716

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