单位：中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院肿瘤科

激素受体（HR）阳性乳腺癌是乳腺癌中最常见的类型，内分泌治疗对这类亚型有效但又不可避免地会产生耐药，联合治疗可以克服耐药并提高内分泌治疗的效果。靶向磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因（AKT）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路或细胞周期素依赖激酶（CDK）通路的药物已经用于ER+/HER2-晚期乳腺癌的治疗，它们与内分泌治疗的联合是这些患者群体未来治疗的方向。本文系统总结乳腺癌内分泌联合治疗的临床研究结果和潜在药物（表1）。

1.联合分子靶向药物

针对乳腺癌内分泌治疗联合分子靶向药物的多项临床研究似乎都未取得阳性结果。研究显示，阿那曲唑联合吉非替尼并不能延长既往接受芳香化酶抑制剂（AIs）治疗的激素受体阳性晚期乳腺癌患者无进展生存时间（PFS），而氟维司群联合MEK1/2抑制剂selumetinib也不能给AIs耐药转移性乳腺癌患者带来生存获益。乳腺癌内分泌治疗的耐药与胰岛素样生长因子受体（IGFR）的过表达和激活有关，但是IGFR抑制剂ganitumab联合内分泌治疗似乎并不能改善激素受体阳性的晚期或转移性乳腺癌患者的临床结局，其他的IGFR抑制剂（dalotuzumab、cixutumumab、teprotumumab和figitumumab）也不能给肿瘤患者带来生存获益。成纤维细胞生长因子（FGF）和它们的受体（FGFR）失调发生在多种肿瘤类型，FGFR抑制剂已经成为一类重要的肿瘤治疗药物，用于临床的FGFR抑制剂包括sorafenib、sunitinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、nintedanib和lenvatinib，正在开展Ⅲ期临床研究的有AZD4547、brivanib alaninate、cediranib、dovitinib和sulfatinib等，然而与内分泌联合治疗乳腺癌的研究尚无报道。通过预测标记物筛选优势人群可能是未来乳腺癌内分泌治疗联合分子靶向药物的研究重点。

2.联合血管生成抑制剂

新的内分泌治疗策略也包括内分泌治疗联合血管生成抑制剂。LEA研究提示内分泌治疗联合贝伐珠单抗未能使患者临床获益。贝伐珠单抗联合来曲唑较单药来曲唑一线治疗绝经后HR+晚期乳腺癌可以延长PFS（20.2月vs 15.6月，P＝0.016），但这种获益却以Ⅲ-Ⅳ级毒性反应的显著增加为代价。

3.联合CDK4/6抑制剂

CDK4/6是驱动HR+乳腺癌增殖的关键酶，传统的内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂可以克服耐药而提高内分泌治疗效果，因此内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已经成为ER+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗。对于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，帕博西尼（palbociclib）联合来曲唑较单药来曲唑有更长的PFS，但血液毒性增加。PALOMA-2试验也分析了接受一线帕博西尼联合来曲唑治疗ER+/HER2-转移性乳腺癌患者的健康相关生活质量。总的来说，这些患者生活质量较高，帕博西尼联合来曲唑相较于单药来曲唑能够更好地缓解疼痛。PALOMA-1研究显示帕博西尼联合来曲唑组PFS为20.2月，来曲唑单药组为10.2月（HR＝0.488，95%CI：0.319～0.748；Ｐ＝0.0004）。PALOMA-2和3的结果与PALOMA-1一致。无论内分泌耐药程度、激素受体水平和PIK3CA突变状态，帕博西尼联合氟维司群都能显著延长ER+/HER2-转移性乳腺癌的PFS。瑞博西尼联合来曲唑较单药来曲唑也有更长的PFS，同样骨髓抑制的发生率也增高。

玻玛西尼联合氟维司群可以显著改善ER+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS和客观缓解率。MONARCH3研究结果显示，玻玛西尼联合非甾体类AIs初始治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌可显著延长PFS（未达到vs14.7月，Ｐ＝0.000021）和提高整体反应率（59%vs44%，P＝0.004）。Ｉ类证据推荐玻玛西尼联合来曲唑为ER+/HER2-进展期乳腺癌一线治疗，帕博西尼联合氟维司群则是二线治疗方案。虽然这些联合可以提高PFS，但尚无法证明可以提高整体生存期。

4.联合PI3K/AKT/mTOR抑制剂

PI3K/AKT/mTOR信号通路激活也是ER+乳腺癌内分泌治疗耐药的主要机制之一。PI3K可以调节细胞代谢和免疫功能，靶向PI3K的药物已经用于肿瘤临床。Michael因为发现了mTOR而获得2017年度Lasker医学奖。靶向PI3K/AKT/mTOR通路上游的PI3K显然是理想的肿瘤治疗方法，但单独应用PI3K抑制剂疗效欠佳。PI3K抑制剂联合其他细胞内外信号分子、核激素受体、DNA损伤修复酶和免疫调节剂已经成为可选择的肿瘤治疗策略。特别的是，mTORC1/2抑制剂可以保持化疗期间卵巢功能和生殖能力。当mTORC1/2抑制剂依维莫司用于三苯氧胺耐药或转移性ER+乳腺癌时，联合传统化疗还可能保存卵巢功能和生育能力。

PI3K/AKT/mTOR抑制剂包括泛PI3K抑制剂（buparlisib和pictilisib）、选择性PI3K抑制剂（alpelisib）、mTOR抑制剂（everolimus和temsirolimus）和AKT抑制剂（MK2206）。BELLE-2研究结果显示PI3K抑制剂buparlisib联合氟维司群治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌有临床获益，更加精准的PI3Kα抑制剂可进一步提高这类患者的安全性和疗效。BELLE-3研究进一步评估了buparlisib联合氟维司群治疗ER+/HER2-并接受过内分泌治疗和mTOR抑制剂后的晚期乳腺癌疗效。结果显示，buparlisib联合氟维司群较单药氟维司群有更长的PFS（3.9月vs1.8月，HR＝0.67；95%CI：0.53～0.84；Ｐ＝0.0003），但其Ⅲ-Ⅳ级毒性反应也增加，建议PI3K抑制剂联合内分泌治疗可以用于PIK3CA突变患者。FERGI试验显示在不考虑PIK3CA基因突变的情况下，PI3K抑制剂pictilisib联合氟维司群较单用氟维司群治疗内分泌抵抗的晚期乳腺癌并不显著延长PFS。选择性PI3K抑制剂alpelisib对PIK3CA突变的实体瘤有效，联合内分泌治疗的Ⅱ/Ⅲ期临床研究正在进行。对于既往非甾体类AIs治疗失败的乳腺癌患者，依西美坦联合依维莫司较单用依西美坦的PFS明显延长（6.9月vs2.8月）。另一个mTOR抑制剂temsirolimus联合来曲唑相较于来曲唑单药并未显著延长PFS（HR＝0.90；95%CI：0.76～1.07）。基于上述研究，依维莫司联合依西美坦被推荐为ER/HER2-晚期乳腺癌二线治疗。AKT抑制剂MK-2206联合阿那曲唑治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌也有临床获益。

5.联合抗HER2剂

对于HER2+/ER+阳性乳腺癌患者，一线治疗为化疗联合抗HER2治疗，维持治疗则建议以抗HER2治疗维持同时也可加用内分泌治疗。NCT00073528临床研究显示，ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中高HER2基因谱亚型也可以从内分泌治疗联合lapatinib中获益。

6.联合表观遗传调节剂

表观基因组影响着肿瘤生物学，近年来靶向表观遗传的肿瘤治疗发展迅速。表观遗传调节剂控制肿瘤的发生、发展和进化。临床肿瘤学中发展最快的表观遗传调节剂是DNA甲基转移酶抑制剂和组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂。针对表观遗传标记的靶向药物也正在逐渐出现，这包括BET、赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1和异柠檬酸脱氢酶抑制剂等。HDAC抑制剂entinostat不仅通过表观遗传调节也通过非组蛋白乙酰化的机制发挥抗肿瘤作用。Ｅ2112试验支持entinostat联合依西美坦可以克服内分泌治疗耐药并改善晚期乳腺癌的预后。靶向细胞周期的微小RNA可以调控细胞周期素（cyclins）/CDK、抑制细胞生长和诱导凋亡，因此是有希望的表观遗传调节剂和肿瘤治疗工具。

ER+乳腺癌与免疫治疗和微生物治疗的联合也是研究热点。Thompson等研究显示，部分原发性乳腺小叶癌表达程序化死亡配体1（PD-L1）并包含PD-L1阳性肿瘤浸润淋巴细胞，提示免疫检查点抑制剂可能对这部分患者有效。基于PD-L1在部分HR+乳腺癌中表达，这部分乳腺癌患者中也有探索PD-L1抗体，虽然尚未有免疫治疗联合内分泌治疗的报道。肠道微生物群通过改变机体代谢、雌激素再循环和免疫压力可能影响乳腺癌发病风险，因此内分泌治疗联合微生物治疗更可能实现乳腺癌的精准治疗。精准医学的发展要求在基因组的基础上整合微生物组学，而微生物组学的分析则提供了微生物群的构成和功能信息，这有助于临床医生的治疗决策。

随着对乳腺癌驱动基因的鉴定和内分泌治疗耐药机制的阐明，其治疗也取得了巨大进步。乳腺癌的治疗已进入整合治疗时代，包括音乐疗法、冥想、按摩和瑜珈等身心治疗也已成为乳腺癌治疗的有效策略，而身体锻炼更将是乳腺癌患者治疗的重要组成部分。

节选自：Modern Oncology 2019,27（20）:3713-3716

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