引用本文:
王正航, 王晰程, 李健, 沈琳. 结直肠癌肺转移的进展与展望[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2018, 4(1): 24-30.
结直肠癌肺转移的进展与展望
王正航，王晰程，李健，沈琳（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 消化肿瘤内科 恶性肿瘤发 病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）
【摘要】 结直肠癌肺转移生长速度较为缓慢，但肺转移却占所有转移性结直肠癌的30%。然而，我们对于肺转移的临床病理 特征、预后因素及特殊分子机制所知甚少。尽管越来越多的研究关注于肺转移的临床决策，但这些均为回顾性研究，其中 绝大多数着眼于肺转移的局部治疗；传统化疗药物、靶向药物及新兴的免疫治疗基本未有研究涉足。本综述回顾近年结直 肠癌肺转移领域的基础和临床研究进展，希望为今后的研究提供参考。
【关键词】 结直肠癌；肺转移；进展
与结直肠癌肝转移相比，结直肠癌肺转移的关 注程度、综合治疗理念及相关的临床和基础研究都 相对匮乏。这与结直肠癌的疾病特点有一定关系。 首先，结直肠癌肝转移占晚期患者的80% 以上，且 肝转移灶常成为预后的决定因素，约有50% 的结 直肠癌患者死于肝转移[1]。同时，近些年综合治疗 在肝转移灶领域的成功应用（新辅助化疗联合靶向 治疗及肝脏手术理念和技术的进步），明显改善了 肝转移患者的生存[2]。反观肺转移，若为同时性的 肝肺转移，肺转移灶对预后本身影响相对较小，而 单纯性肺转移发生率仅占晚期肠癌的5% ～ 10%[3]。 故对于结直肠癌肺转移而言，这一领域就像是一个 被遗忘的角落，相关研究和进展都比较缓慢。
但是，随着近年诊疗的规范化和影像学的发展，肺转移的诊断率逐渐提高。随着综合治疗模式在肝 转移领域的成功应用，肺转移的治疗也逐渐受到重 视。本文旨在回顾和总结结直肠癌肺转移的临床和分 子生物学特点，以及临床治疗策略和预后，希望能够 促进相关基础和临床研究的发展，并希望借此唤醒包 括胸外科医师在内的多学科诊治团队对肺转移灶的认 知，在处理结直肠癌肺转移时给予更多关注。
1 同时性与异时性肺转移
肺转移约占所有转移性结直肠癌的30%[4]。 表1整理了同时性肺转移和异时性肺转移的发生 率：同时性肺转移占初诊Ⅳ 期患者的11.0% ～ 12.8%[3,5]，Ⅰ～Ⅲ期患者根治性切除术后发生肺转 移的比率为4.0% ～ 5.8%[3,6]。单纯肺转移（isolated lung metastases）定义为不合并肺外转移的转移状态，其占同时性肺转移的21.6% ～ 37.0%[3,5,7]，占 异时性肺转移的45.2%[3]。
因为转移灶在形成之初过于微小，无法通过现 有手段检出，且原发灶切除后早期不太可能出现转 移复发[8]，故将原发灶诊断或切除后一段时间内出 现的远处转移归为“同时性转移”。基于对肝转移 预后的研究，将这一时间段界定为3 个月[9]。但事 实上，这种界定存在争议[3,10,11]。此外，在以上分类的前提下，没有证据支持对于同时性肺转移和异 时性肺转移的预后不同；相反，法国一项为期30 年的调查发现，同时性肺转移患者的5 年生存率稍 高于异时性肺转移患者（以原发灶切除术后3 个月 为分界），分别为6.9% 和4.6%[3]。因而，从临床 实践角度考虑，参考肝转移的治疗模式，将肺转移 分为可切除性肺转移和不可切除性肺转移更加便于临床管理。
2 肺转移的临床病理及分子生物学特征
回顾性分析提示，肺转移的危险因素包括：原发灶为直肠、原发灶T 或N 分期晚、术后癌胚抗 原（CEA）水平升高（＞ 5 ng/ml）[3,6,7,12]。直肠癌 较结肠癌更易出现肺转移，主要原因在于直肠中下 段癌的肿瘤细胞可以随直肠中静脉和直肠下静脉 至髂静脉进而直接引流入下腔静脉、进入肺脏[13]。 理论上，直肠上段癌的血液引流与结肠癌同样至门 静脉，进而入肝脏，故肺转移发生率低于直肠中下 段癌，但缺乏直肠上段癌与结肠癌肺转移发生率的 比较数据。原发肿瘤部位对于中国的肿瘤科医生更 为重要，因为在欧美国家，结肠癌占全部结直肠癌 的70% ；而在我国，直肠癌发病率高，占全部结 直肠癌的近50%[14]。因此，胸部CT 在直肠癌的分 期检查中至关重要。
如前所述，结肠癌的肿瘤细胞首先进入肝脏， 但为什么部分结肠癌患者仅表现为肺转移而无肝 转移？目前认为靶器官的特异性是其中的重要原 因，但具体机制仍有待进一步研究。有限的证据 认为，肺脏的微环境可以激活肺转移灶中的Wnt 通路，然而具体机制不详[15]。细胞因子在微环 境中可能发挥重要作用。肺脏可以分泌细胞因子 CXCL10（IP-10）、CXCL12（SDF-1a），分别通过与肿瘤细胞的CXCR3 和CXCR4 结合而促进肿瘤 的肺转移。但事实上，这些细胞因子与其受体的相 互作用同样也能促进其他部位转移的发生[16-18]，因 而并不能作为肺是特异性靶器官的证据。或许不同 脏器细胞因子的不同表达程度可以部分解释脏器 的特异性转移[19]。此外，SMAD4 的缺失可以通过 CCL15-CCR1 导致CCR1+ 的肿瘤相关中性粒细胞 的聚集，从而导致肺转移；低氧诱导间质干细胞分 泌CXCL10，通过与肿瘤细胞表面的CXCR3 结合 而导致肺转移[18]。
除了肺脏的特异性微环境，原发肿瘤的基因特 征是另外的重要因素。关于肿瘤发生转移的机制主 要有两种观点：一种认为肿瘤早期转移倾向低，在 生长过程中，少数细胞发生体系突变，导致转移能 力增强，最终脱离原发肿瘤而形成远处转移灶；另 一种观点认为原发肿瘤在早期即具有转移倾向，最 终发生转移。目前证据更加支持后者[16,20]，即原发 灶的基因状态决定了肺转移的可能性。目前研究表明，在结直肠癌的动物模型中，蛋白质磷酸酶4 和转胶蛋白的表达增加以及HOX 转录反义RNA （HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）的表达 减少均可导致肺转移潜能的增加[21-23]。在结直肠癌 患者中，RAS 基因突变、PIK3CA 基因突变和异黏蛋白高表达者易出现肺转移，而PTEN 拷贝数缺失 患者不易发生肺转移[24-30]。但上述研究均为单个基 因状态与肺转移的关系，而转移的发生是由多个基 因组成的转移信号决定的[20] ；至今还没有关于结 直肠癌肺转移的转移信号的研究，我们也不知道在 肺转移中哪些转移信号是肺转移特异的（不存在于 其他转移类型中）。
另一方面，肺转移似乎在发生发展过程中，较 其他转移部位更容易出现基因状态的改变。非配对肺 转移灶的KRAS 突变率高于原发灶（表2）[31, 32]， 肺转移灶和原发灶KRAS 基因状态的一致性均低 于非肺转移灶与原发灶的一致性（表3）[24,25,33]。 Jesinghaus 等[34] 使用gene panel 同时检测了24 例 微卫星稳定的结直肠癌（原发灶和配对转移灶）的 30 个特异性基因，发现4 例结直肠癌患者中转移 灶出现了原发灶没有的基因突变，其中肺转移灶占2 例（另2 例为脑和肝转移灶）。Kovaleva 等[35] 使 用二代测序技术检测了14 例异时性肺转移患者， 发现与肝转移相比，肺转移更易出现时间和空间上 的基因差异性。Danner 等[36] 比较了30 对原发灶 和配对肺转移灶的染色体改变情况，尽管原发灶和 肺转移灶染色体改变的总体趋势一致；但在每一对 原发灶和转移灶中，仍存在相当的差异。此外，较 原发灶而言，肺转移灶更易出现5q 的缺失、1p 的 缺失及9q 的增加。
在现有的靶向治疗阶段，临床实践中绝大多 数情况下使用原发灶的基因检测结果（主要为 KRAS、NRAS、BRAF） 代表转移灶的基因状态。 但在肺转移中，应谨慎地对待这一策略。因为肺转 移灶与原发灶的基因差异性更为明显。此外，肺转 移灶存在的独特基因特征可能能够成为靶向治疗的 依据。如肺转移病灶中HER2 阳性率明显高于原发 灶[32]，且HER2 阳性可能是抗EGFR 单抗治疗失 败的原因之一，结合KRAS 在肺转移灶中阳性率明 显高于原发灶这一事实，临床上对于肺转移患者使 用抗EGFR 单抗治疗时需要足够谨慎，而抗HER2 单抗治疗可以为我们带来新的希望[37]。同时，肺 转移病灶中Wnt 通路激活[15] 及特有的APC突变[35]， 使抗Wnt 通路治疗成为可能。但是这些治疗策略 需要更多临床研究的证实。
肿瘤微环境对于肿瘤的形成和发展具有重要作用，抗微环境治疗也逐渐引起重视。抗程序性死亡 蛋白-1（PD-1）/ 程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）治疗在结直肠癌肺转移中尚无报道，其疗效预测 指标可能包括PD-L1 表达、微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）状态、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB） 等。目前没有PD-L1 表 达和MSI 状态与肺转移关系的研究。但如上所述， 肺转移似乎更易出现基因状态的改变而造成TMB 较大，这提示免疫治疗对于肺转移的治疗前景。在 抗CCR5 治疗（Maraviroc） 的Ⅰ 期临床研究中， 尽管14 例入组患者无应答，但后续接受化疗的9 例患者中，6 例得到了疾病控制[38]。目前抗微环境 治疗与化疗或靶向治疗的联合[39] 以及多种抗微环 境治疗的组合[40] 都有一定的理论基础；且肺转移 发展较慢，患者具有充足的生存时间来保证抗微环 境治疗的起效时间，故结直肠癌肺转移能够成为抗微环境治疗的潜在人群，但我们仍需要探索最佳的 药物联合模式。
3.1 可切除性肺转移 2016 年欧洲肿瘤内科学会 （European Society for Medical Oncology，ESMO） 指南明确提出“寡转移”的概念，将转移部位≤ 2 处、转移灶总数目≤ 5 个的疾病状态定义为寡转移， 并推荐这部分患者行包括R0 手术切除、体部立体 定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy， SBRT） 和射频消融术（radiofrequency ablation， RFA）[41] 在内的毁损治疗策略[42]。临床实践中， 对于可切除的结直肠癌肺转移应首选R0 手术切除， 但是这一推荐绝大多数都来源于单中心单队列的回 顾性研究，所报道的肺切除术后患者5 年生存率为 30% ～ 68%[3,43,44]。仅有1 篇回顾性研究证明，对 于单纯性肺转移而言，根治性手术优于非手术治 疗（总生存 72.4 个月︰ 31.5 个月，P ＜ 0.05）；但 是与根治性手术比较，非手术治疗组患者的肺转 移灶数目较多（5 个︰ 1 个）、双肺受累比率较高 （60.6% ︰ 36.0%），而这些因素均为手术的限制因 素及提示肺转移预后较差的因素[4]。
PulMiCC（Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer）是一项正在进行的大型随机对照试 验，旨在验证肺转移根治性切除是否较单纯的积极 监测和非手术治疗更具有生存优势。该研究将肺转 移患者进行多学科协作模式评估（根据临床病理特 征和预后信息），部分患者被推荐行肺转移灶切除 术，部分不建议切除，剩余患者则处于“无明确推 荐的灰区地带”（通常同时具有预后良好因素和预 后不良因素）。灰区患者将被随机分组以验证肺转 移切除术的价值[45]。
但该研究无法解决的问题是：对于预后良好的、 临床上常规被推荐行肺转移切除术的患者，手术切 除是否一定优于药物治疗？事实上，肺转移病灶进 展相对缓慢，这种相对惰性的生物学行为有可能削 弱手术切除带来的生存获益；但目前的临床实践均 推荐对于预后较好的患者行根治性手术切除而非首 选化疗（如PulMiCC 试验）。所以，我们可能永远 无从得知在这部分患者中，手术究竟是否优于化疗。
此外，我们对下列问题知之甚少：①是否有其 他的局部治疗手段能够代替手术？ SBRT 与RFA 等无创治疗手段逐渐兴起。SBRT 的2 年局部控 制率为82.1% ～ 89.0%[46,47]，其短期生存（2 年生 存率）与手术似乎相似[48]，但缺乏长期的预后分 析。RFA 的2 年局部控制率为56.0% ～ 83.8%，5 年生存率为19.9% ～ 56.0%[49]。目前没有研究对比 SBRT 或RFA 与手术的研究，甚至没有数据证实 这些局部治疗手段优于单纯化疗。②围术期是否应 行化疗？现有研究并未发现围术期化疗能够在手术 基础上进一步带来生存获益[44]。根据预后因素建 立预后评分系统[50,51]，筛选预后较差者进行围术期 化疗似乎是一种合理的选择。在术前化疗和术后化 疗之间，每位医生的偏好不同[45] ；但术前化疗可 以帮助判断肿瘤的生物学行为和对治疗的反应性， 进而帮助我们更好地筛选应行根治性手术的人群， 并指导术后治疗。此外，根治性肺转移术具体应采 用什么术式？纵隔淋巴结是否应进行清扫？这些问 题都没有得到解答[44,51]。
3.2 不可切除肺转移 对于不可切除的肺转移， 目前关注较少。总体而言，一线FOLFOX 方案的 客观缓解率（ORR）优于FOLFIRI（40% ︰ 25%）， 但并未达到统计学差异（P ＝ 0.11），且采用两种 治疗方案治疗的患者总生存无显著差异。此外，尽管卡培他滨较5- 氟尿嘧啶（5-FU）显示出更佳的 ORR，但CAPEOX 和FOLFOX 方案的总生存仍无 显著差异[52-55]。
对于不可切除的单纯肺转移，双药化疗后的无 进展生存期为8 ～ 10.5 月，总生存期为19 ～ 31.5 月[4, 55] ；化疗的客观反应率为35.7%，疾病控制率 为87.1%[55]。此外，因为单纯肺转移发展较慢，故 临床上有时会选择单药卡培他滨。本中心的数据显 示，单药卡培他滨与联合化疗无生存期差异（未发 表数据）。对于合并肺外转移的患者，化疗患者的 无进展生存期和总生存期分别为10.3 个月和24.2 个月；与单纯肺转移相比，总生存期较短[4]。对于 肺转移化疗的预后因素，目前研究较少，只有对药 物治疗的初始反应被证明是预后因素，而患者的基 本状况、原发灶状态及肺转移是否为单侧并非预后因素[55]。此外，包括抗PD-1/PD-L1 治疗在内的抗 微环境治疗和靶向治疗在肺转移中的应用仍需临床 研究支持。
3.3 肺小结节的随访 随着临床诊疗的规范化以 及影像学技术的发展，结直肠癌肺转移的检出率 明显提高[3,5]。同时，也发现了更多性质待定的肺 小结节（表4）。初诊的结直肠癌患者使用胸部CT 发现的肺小结节达8.7% ～ 26.3%[56-60]，肝转移切除术后的患者中，这一比率可都高达42.5%[61]。然 而，恶性率仅为4.9% ～ 35.3%[56-59,61,62] ；因而不应 因为发现了不确定的肺小结节而延误处理原发灶或 肝转移的根治性切除。但是，对于肺小结节直径较 大、原发灶为直肠、T 及N 分期较晚、原发灶淋 巴管受侵的患者，肺小结节的恶性率较高（可达 75%）[57,63]，这种情况下进行原发灶和肝转移灶的 处理需更加谨慎。
4 现存问题和未来展望
4.1 肺转移灶切除对生存获益的贡献 前文已经 提及，当前肺转移灶根治性切除延长生存的证据多 为回顾性资料，尚缺乏前瞻性的随机对照研究。众 所周知，肺转移灶的进展本身就是相对缓慢的，这 种相对惰性的生物学行为有削弱手术切除本身带来 生存获益的可能。目前，在欧洲进行的随机对照研 究——PulMiCC Trial 就是与密切随访相比，行肺 转移灶切除到底有无生存获益的研究，其首要研究 终点是总生存。我们拭目以待其研究结果的公布。
4.2 姑息性切除在不可切除肺转移中的地位 肺 转移病灶进展较其他转移器官相对缓慢。这一生物 学特点与胃肠胰神经内分泌肿瘤（G1 和G2）有些 相似。在胃肠胰神经内分泌肿瘤中，多项研究均提 示非根治性手术切除甚至是减瘤术也会使患者生存 获益[64,65]。那么，生长相对缓慢的肺转移灶能否从 姑息术中获益？这也需要进一步的探讨和研究。
4.3 肺转移灶切除后的辅助治疗 当前针对肺转 移灶切除后的辅助治疗研究几乎是一片空白。美国 国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的治疗策略 基本参照肝转移的治疗模式。肝转移术后辅助治疗 目前尚存争议[66]，且肝转移和肺转移的生物学行为又大相径庭。因此，设计合理的肺转移切除术后 的辅助治疗临床研究，尤其是针对既往接受过奥沙 利铂为基础化疗后复发的患者，还需很长的路要走。
4.4 分子分型对肺转移风险和预后的判断 迄今 为止，仅有RAS 基因发现与肺转移高风险呈一定 相关性。但在当今这个大数据时代，多个来源不同 的基因芯片信息的整合，已经成功地将结直肠癌分 为不同的分子亚型[11]。相信在不久的将来，随着 对结直肠癌肺转移越来越多的关注，相应的分子分 型特点及分子生物学转移机制也将被进一步阐明。
总之，结直肠癌肺转移由于发病率较低且生物 学侵袭性相对温和，故其影响预后的因素常被忽视 或低估。但是，随着结直肠癌分子生物学整体研究的 深入，结直肠癌肺转移患者在基因、蛋白、表观遗传 学等水平上的分子机制和特点会进一步清晰。在此 基础上指导的临床研究一定会将结直肠癌肺转移的 多学科综合治疗水平提高至一个新台阶。
利益冲突：无
参考文献（略）
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