一、概述

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），是一種常見的惡性血液病，生物學特徵多樣而臨床異質性很大，以骨髓和淋巴組織中不成熟淋巴細胞的異常增殖和聚集為特點。ALL佔所有白血病的15％，約佔急性白血病的30%~40%。發病率在美國白人中為1.5/10萬，黑人為0.8/10萬；男女之比為1.4:1。我國1986年白血病流行病學調查研究顯示我國的ALL發病率為0.69/10萬。美國統計資料顯示75%的患者<15歲，發病高峰在3~7歲，10歲以後發病率隨年齡增長逐漸下降，但50歲以後發病率又略有上升。成人ALL的中位年齡30~40歲。通常男性比女性稍多見。ALL包括B-ALL及T-ALL，其中B-ALL中20%～30%患者染色體伴（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABL1重現性遺傳學異常，稱為Ph+ALL。

二、臨床表現

急性白血病的臨床表現包括骨髓組織受白血病細胞浸潤所引起的骨髓正常造血衰竭表現（如貧血、感染、出血等）以及白血病細胞的髓外浸潤引起的異常（如淋巴結、肝脾腫大等）兩大方面。ALL的臨床表現各異，症狀可以表現比較隱匿，也可以呈急性，這取決於骨髓被惡性克隆替代的程度和髓外浸潤的範圍；患者就醫前的症狀期平均約6周（可短於1周至長達1年）。與急性髓系白血病比較，起病情況及發熱、出血、貧血等症狀基本相似，但ALL的髓外浸潤及中樞神經系統白血病更常見。

（一）正常骨髓造血功能受抑制的表現

1．貧血

貧血是白血病最常見的症狀之一，常較早出現，且隨著病情進展而加重。表現為蒼白、無力、頭暈、心悸、厭食、浮腫等。患者貧血的程度與出血量不成比例。

2．出血

出血也是常見表現，約半數病例可有不同程度出血。出血部位分佈廣泛，以皮膚、黏膜最常見，表現為皮膚瘀點、瘀斑及鼻出血、齒齦出血等。顱內出血、消化道出血、泌尿系出血雖少見，但往往導致嚴重後果。血小板質和量的異常是出血的最主要因素。白血病細胞對血管壁浸潤破壞也增加出血風險。彌散性血管內凝血（DIC）的發生、凝血因子缺乏也可加重出血傾向。

3．發熱、感染

一半以上患者由發熱起病，可為低熱或高熱。疾病本身可以出現腫瘤熱，但高熱往往提示有繼發感染。感染可發生於機體任何部位，以咽炎、口腔炎最多見；上呼吸道及肺部感染、肛周感染和胃腸炎也較常見；若合併膿毒血癥是引起死亡的主要原因之一。

（二）白血病細胞增殖浸潤的表現

白血病細胞可以浸潤任何器官，其中淋巴結、肝、脾、骨關節、中樞神經系統和皮膚是最容易受累及的部位。

1．肝、脾、淋巴結腫大：以輕、中度肝脾腫大多見。ALL患者肝脾腫大的發生率較急性髓系白血病發生率高，腫大程度也更明顯。淋巴結腫大多見，約50％病例診斷時可發現淋巴結腫大，可累及淺表或深部如縱膈、腸繫膜、腹膜後等淋巴結。肝、脾、淋巴結腫大程度一般在T－ALL較B－ALL明顯。

2．骨關節疼痛：骨和骨膜的白血病浸潤引起骨痛（兒童較成人多見、ALL較急性髓系白血病多見），骨痛常比較劇烈，部位不固定，主要見於四肢骨、脊柱和骨盆，遊走性不明顯，應用一般止痛劑療效不佳。逾1/3的患者有胸骨壓痛，是白血病常見的體徵之一（有助於診斷）。此外，少數患者可因骨髓壞死而導致劇烈骨痛。

3．中樞神經系統白血病（central nervous system leukemia CNSL）：CNSL多發生在白血病的緩解期，初診病例相對少見；ALL的CNSL發生率比在急性髓系白血病（AML）高。浸潤部位多發生於蛛網膜、硬腦膜，其次為腦實質、脈絡膜或顱神經。CNSL可影響腦脊液（CSF）循環，造成顱內壓增高，患者出現頭痛、噁心、嘔吐、視力模糊、視乳頭水腫，甚至抽搐、昏迷等表現。顱神經麻痺主要為神經根被浸潤，特別是通過顱神經孔處的第3對和第7對顱神經受累，可引起面癱；脊髓受白血病細胞浸潤，以進行性截癱為主要特徵；血管內皮受浸潤以及白血病細胞淤滯，發生繼發性出血，臨床表現同腦血管意外。

4．睪丸：睪丸白血病是僅次於CNSL的白血病髓外復發的根源，也常出現在緩解期的ALL患者。主要表現為睪丸無痛性腫大，質地堅硬無觸痛；多為一側性，另一側雖無腫大，但在活檢時往往也發現有白血病細胞浸潤。明確診斷需要病理活檢。

白血病浸潤還可累及肺、胸膜、腎、消化道、心、腦、子宮、卵巢、乳房、腮腺和眼部等各種組織和器官，並出現相應臟器的功能障礙，但也可無症狀表現。

三、診斷分型

20世紀70年代之前細胞形態學、細胞化學是唯一的診斷工具，此後逐漸發展為：細胞形態學、細胞化學、細胞遺傳學（常規細胞遺傳學）、免疫表型（多參數流式細胞儀-MFC）、分子細胞遺傳學[熒光原位雜交（FISH）]，比較基因組雜交技術）、分子遺傳學（大多數是以聚合酶鏈反應—PCR為基礎的技術和測序），以及免疫球蛋白和T細胞受體基因重排、多藥耐藥、基因組學、微小殘留病（MRD）等。因此，ALL的診斷分型是一個多步驟的過程，ALL的現代檢查、診斷方法應包括精確的免疫學、細胞遺傳學和分子生物學。這些方法的結合有助於確定預後相關因素、微小殘留病的檢測標記，有針對性設計治療策略。

（一）細胞形態學

ALL分型主要有FAB（French-American-British）和WHO（World Health Organization）兩種標準。其中FAB標準主要是以細胞形態學為基礎的，要求骨髓中原始淋巴細胞比例超過30%。

法國、美國、英國（FAB）協作組於1976年用Romanowsky染色觀察血片及骨髓塗片，根據細胞大小、核漿比例、核仁大小及數量、細胞漿嗜鹼程度等，將ALL分為L1、L2、L3三個亞型（表1）。

細胞化學染色彌補了形態學的部分不足，在一定程度上提高了診斷的準確度。ALL患者細胞化學染色的特點主要為：（1）過氧化物酶（POX）與蘇丹黑染色（SBB），各階段淋巴細胞均為陰性，陽性的原始細胞<3%；（2）糖原染色（PAS），約20%~80%的原始淋巴細胞呈陽性反應，為紅色顆粒狀、塊狀或呈環狀排列，胞質背景清晰；（3）酸性磷酸酶染色，T細胞陽性，B細胞陰性；（4）a-丁酸萘酚酯酶（a-NBE）染色呈陰性反應。

（二）免疫分型

免疫表型分析從早期的間接熒光法發展到目前的多色流式細胞術，可以根據細胞大小、顆粒、抗原表達特徵將細胞分為不同的群體。

ALL患者的免疫表型分析不僅可以確定受累的系列（B或T細胞系），還可以進一步分析臨床重要的亞型，是ALL分型最為重要的檢查之一。分析免疫表型時還應注意白血病細胞抗原表達的強度，具體體現在熒光強度的不同（意義在於從正常細胞中分離出白血病細胞、區分不同的白血病亞型）。MFC可以確定絕大多數患者的白血病相關的免疫表型，主要依據為：①交叉系列標記的不同步表達；②某些抗原表達的缺失；③抗原表達的不同步性；④抗原的過表達。因此，幼稚細胞的免疫表型研究包括：①系列確定；②評估細胞成熟情況；③異常表型分析等幾方面內容。

白血病細胞群抗原表達強弱的確定還有一定的治療意義（為單克隆抗體的臨床應用提供依據）。定量流式細胞儀分析有助於分析白血病細胞抗原結合位點，對於診斷和MRD監測意義重大。

因此，免疫分型是確診ALL的重要手段，也是治療後疾病監測（如MRD）的極有價值的工具。要達到這一目的需要一系列的抗體，可以根據抗原的系列特異性分步篩選。

第1輪篩選：

B淋巴：CD19、胞質CD22、CD79a、CD10

T淋巴：胞質CD3、CD2、CD7

髓系：抗MPO、CD13、CD33、CDw65、CD117

非系列特異性：TdT、CD34、HLA-DR

第2輪篩選：

B-ALL：胞質IgM、k、l、CD20、CD24

T-ALL：CD1a、膜CD3、CD4、CD5、CD8、抗TCRa/b、抗TCRg/d

AML：抗溶酶體、CD14、CD15、CD41、CD61、CD64、抗糖蛋白A。

1994年在法國召開了歐洲白血病免疫學分型協作組（EGIL）會議，提出ALL的四型21類法。即先按T、B淋巴細胞系和髓系抗原積分系統確定不同抗原積分，再按積分和抗原表達及分化程度把ALL分為四大類型（裸型、純型、變異型、多表型）、21亞型。1995年發表了簡化後的EGIL分型，1998年又進行了修改（表2）。

在此基礎上99%的病例可以確診。成人ALL中B-ALL佔75%，T-ALL佔25%，約25%～30%的成人ALL表達髓系相關抗原。

3．伴髓系抗原表達的ALL（My+ALL） 表達1或2個髓系標記，但又不滿足雜合性急性白血病的診斷標準。

（三）細胞遺傳學和分子學分析

細胞遺傳學和分子學分析對於ALL的診斷和預後因素的確定均十分重要，主要涉及染色體易位、缺失、相應的受累基因，細胞週期調控基因等。方法學包括染色體核型分析的常規細胞遺傳學、FISH、比較基因組（CGH）、光譜核型分析，分子學分析的聚合酶鏈反應（PCR，尤其是實時定量PCR）。這些技術的應用可以發現ALL患者的染色體和分子缺陷，可以從分子-遺傳學角度對ALL進行分類，獲得有益的預後判斷資料，為預後分組、分層治療提供生物學基礎。

約60-80%的B-ALL和35-60%的T-ALL有染色體核型異常。ALL患者的染色體核型異常分為倍體異常和結構異常。

倍體異常指染色體數量的異常。超二倍體核型指染色體數量>46；高超二倍體指染色體數量>50，往往提示較好的預後。超二倍體往往指出現額外的4、6、10、14、18和21號染色體等。染色體數目<46條為亞二倍體核型，亞二倍體預後不良，特別是低亞二倍體組（32~39條；90%以上的患者伴有TP53突變）。

結構異常最常見的是平衡易位，平衡易位常導致交叉基因的融合。這些基因重排常與不同的免疫學亞型有關，在兒童和成人ALL中的發生率不一樣（表3）。成人ALL最常見的細胞遺傳學異常是Ph染色體的異常，即[t（9；22）/BCR-ABL1]；發生率可由兒童的5%至老年患者的40%。Ph染色體常見於前體B-ALL，免疫表型常同時表達異常的髓系抗原。少數患者BCR-ABL1重排呈隱匿性，即染色體分帶技術無法發現，間期FISH（IP-FISH）和（或）RT-PCR（反轉錄PCR）可以發現。

細胞遺傳學異常是ALL患者的一個標誌，對ALL分類和危險度分層至關重要（成人ALL的細胞遺傳學預後分組見表4）。但約30%的兒童ALL和50%的成人ALL缺少與臨床相關的細胞遺傳學異常，基因芯片技術的開展在一定程度上彌補了這一缺陷。以DNA基因芯片為基礎的實驗除了瞭解分類診斷、明確患者的分子學特徵外，還可以確定與特殊的分子異常、腫瘤表型、臨床結果相關的基因表達類型。

（四）ALL的形態學、免疫學、細胞遺傳學、基因分型（MICM分型）

1985年4月由Van den Bergh等在比利時組成了第一個MIC（形態學、免疫學、細胞遺傳學）研究協作組，討論並制定了ALL的MIC分型。高分辨染色體分帶技術及分子生物學技術的應用，使ALL分型又前進了一步，出現了MICM分型（形態學、免疫學、細胞遺傳學及基因分型，表5、6）。它對於判斷預後、指導治療及微量殘留白血病細胞的檢測有重要意義。

（五）WHO分型

急性白血病（acute leukemia AL）的高度異質性客觀上要求診斷和分型應該綜合考慮病因、致病機制、臨床表現、細胞形態、免疫表型、遺傳學特徵、治療和預後等各種疾病要素。1995年至1997年，世界衛生組織（WHO）召集世界各地著名的臨床血液學家和病理學家，在修訂的歐洲-美國淋巴組織腫瘤分類（revised European and American classification of lymphoid neoplasms，REAL）的基礎上，共同制定了包括AL在內的造血和淋巴組織腫瘤的診斷分型標準，並於2001年正式發表。WHO診斷分型標準突出了細胞分子遺傳學異常在疾病診斷和分型中的作用，結合病史、形態、細胞化學和免疫表型等來界定病種。2008年又做了修訂。但自2008年WHO更新造血與淋巴組織腫瘤分類後，許多與AL相關的獨特生物標誌物相繼被發現，這些生物標誌物絕大部分來源於基因表達分析和二代測序，顯著地改善了WHO分類中亞型的診斷標準以及與預後的相關性。於是在2014年春，由100位國際病理學家、血液病學家、腫瘤科醫師和遺傳學家組成的臨床顧問委員會提出了新的修改意見。修訂版仍遵循舊分類的原則，按形態學、免疫表型、細胞遺傳學和分子基因來定義具有臨床意義的獨立病種。因此，2016年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類僅是對原有類型做了必要的修正和補充，增加了近年來被認識和明確的新類型。下面將詳細介紹2016版AL的WHO診斷分型及各分類亞型的形態學、免疫表型和遺傳學特徵（表7）。

1．ALL，非特指型

B-ALL患者有貧血、中性粒細胞和血小板減少，常見肝、脾和淋巴結腫大。兒童B-ALL的CR率>95%，治癒率約為80%，但成人CR率較低，僅為60%～85%，治癒率<80%；強化療可以提高年輕ALL患者的治癒率。嬰幼兒或年齡>10歲、WBC數高、浸潤者誘導治療預後不佳。

（1）形態學：細胞體積小者，胞質稀少，核染色質凝聚，核仁不明顯；體積大的胞質量中等，淡藍或灰藍色；核染色質彌散，可有多個明顯的核仁。有的胞質有偽足，稱“手鏡細胞”。細胞化學染色在ALL診斷中的價值不如在AML大。原始淋巴細胞MPO陰性。如果胞質有顆粒，SBB染色可以呈淡灰色，強度不及AML。PAS陽性，通常為粗大顆粒或呈塊狀。NSE染色在胞質中呈多點狀分佈，或位於高爾基複合體區，氟化鈉抑制程度不一。

（2）免疫表型：表達B細胞標記CD19、cCD79a和cCD22，但其中單獨一個陽性不能認定為B細胞。如果熒光強度高，則有利於B細胞來源的判斷。多數患者原始淋巴細胞表達CD10、sCD22、cCD24，PAX5及TdT陽性。CD20和CD34表達程度不一，CD10可陰性。髓系標記陽性並不能除外B-ALL。CD79a和PAX5是最常用來表明B細胞分化的標記。但有的T-ALL患者可以表達CD79a，伴t（8；21）的AML的PAX5也可以陽性。抗MPO抗體免疫組化染色陰性，可以除外AML和B/My雙表型AL。

B系原始淋巴細胞分化程度與臨床和遺傳學異常有關。Pro-B-ALL表達CD19、cCD79a、cCD22和TdT，而中間階段即普通型ALL表達CD10，Pre-B-ALL則陽性。B-ALL通常不表達SIg。但SIg陽性，只要其他表型、形態和遺傳特徵符合，並不能除外B-ALL。

免疫表型分析也是區分正常B祖細胞與B-ALL治療後微小殘留病變（MRD）的重要手段。在流式細胞儀免疫表型分析圖上，前者CD20等B細胞成熟標記表達呈由弱到強的連續分佈，不同抗原之間表達是協調的。但在B-ALL細胞中，這些標記（如CD10、CD45、CD38、CD58和TdT等）的表達強度比較一致，或過強或過弱，圖形上聚集成團，且不同抗原間表達不協調，呈絮亂之象。

（3）遺傳學：幾乎所有B-ALL患者IgH基因呈現DJ單克隆重排，70%的患者TCR也呈單克隆重排。遺傳學異常有多種，常見的是6q、9p和12p缺失，但是對預後沒有影響。t（17；19）和21號染色體上RUNX1基因擴增者佔ALL的5%，此類患者預後不良。

2. ALL伴重現性遺傳學異常

（1）ALL伴t（9；22）（q34.1；q11.2）；BCR-ABL1

在兒童中發病率較低，佔兒童ALL的2%～4%，隨著年齡的增加，發病率也增加，佔成人ALL的25%。本型在各年齡段的預後都是最差的。形態與其他類型ALL相同。典型的此類患者表達CD10、CD19和TdT，常同時表達髓系抗原CD13和CD33。一般不表達CD117。但至少在成人中CD25的表達與此類ALL高度密切相關。t（9；22）的ALL很少為T細胞表型。具有t（9；22）易位的患者的生存期明顯短於t（9；22）易位陰性的患者。在兒童和成人中如果為t（9；22）易位陽性，應採取更積極的治療措施，如HSCT。

（2）ALL伴t（v；11q23.3）；KMT2A重排

主要見於1歲以內的嬰兒，其他兒童較少見。在成人階段發病又增加。臨床上患者就診時外周血WBC數常>100×109/L，易累及中樞神經系統。形態與其他類型ALL相似。CD19、CD15和NG2陽性，但CD10和CD24陰性。KMT2A通常與4q21的AF4、19p13的ENL和9p22的AF9發生易位。有些遺傳學異常並非本型特異，如KMT2A-ENL也見於T-ALL，典型的KMT2A-AF9見於AML。FLT3常過度表達。具有11q23易位的患者預後極差，臨床上歸為高危組。

（3）ALL伴t（12；21）（p13.2；q22.1）；ETV6-RUNX1

兒童常見，佔兒童B-ALL的25%，但未在嬰幼兒中見到，在較大兒童中發病也減少，成人罕見。臨床表現、形態及細胞化學特徵同其他類型ALL。原始細胞表達CD19和CD10，CD34也常陽性。CD9、CD20和CD66c陰性，這是相對特異性的特點。經常表達髓系抗原，尤其是CD13，但不意味著是混合白血病。融合蛋白ETV6-RUNX1以顯性負調控的方式抑制轉錄因子RUNX1的功能。本型預後良好，兒童的治癒率>90%，尤其是當患者沒有其他不良預後因素（如>10歲、WBC高等）時，復發較其他類型晚。

（4）ALL伴超二倍體核型

兒童常見，佔B-ALL的25%。嬰幼兒患者少見，發生率隨年齡的增長而下降，成人很少發病。臨床表現形態及細胞化學特徵同其他類型ALL相似。原始細胞CD19和CD10陽性，多數CD34陽性，CD45常為陰性。白血病細胞染色體數>50條，通常<66條，一般無染色體易位和結構異常，無確定的染色體數目的限制。最常見的染色體異常是數目增加，發生率由高到低依次是21、X、14和4號，其次是1、2和3號。本型患者預後良好，治癒率>90%，尤其是4、10和17號染色體同時為三體者。

（5）ALL伴亞二倍體核型

白血病細胞染色體<46條，嚴格定義為<45甚至<44條染色體，可能更反映本病的本質。染色體為24-31條為近單倍體、32-39條為低亞二倍體、40-45條為近二倍體。此類白血病佔所有ALL的5%，<45條者約佔所有ALL的1%，兒童和成人均可見，但近單倍體（23～29條染色體）的患者主要見於兒童。臨床表現、形態及細胞化學特徵同其他類型ALL相似。CD19和CD10常陽性，無其他特殊表型。常規核型分析容易漏掉近單倍體或數目少的亞二倍體，亞二倍體B-ALL預後差。但相對而言，有44或45條染色體者預後最好，而近單倍體最差。

（6）ALL伴t（5；14）（q31.1；q32.3）；IL3-IGH

在ALL中佔<1%，兒童和成人均可有，臨床上無特殊表現。形態上特別之處是嗜酸性粒細胞反應性增多，可能是IL-3產生過多所致。在BM原始細胞較低時，診斷可依據免疫分型和遺傳學異常而定。原始細胞表達CD19和CD10。如果患者的原始細胞較少，但具有此類表型並發現嗜酸性粒細胞增多者強烈提示本病。

（7）ALL伴t（1；19）（q23；p13.3）；TCF3-PBX1

佔兒童ALL的6%，也可見於成人，但發病率低於兒童。典型表型為Pre-B-ALL，表達CD19、CD10和cμ，但不是所有的病例均為Pre-B-ALL表型。如果為cμ陽性，原始細胞強表達CD9，CD34一般為陰性，或者只有少數細胞表達低水平的CD34則提示為此類白血病。文獻報道25%的病例具有t（1；19）（q23；p13.3）產生的TCF3-PBX1融合基因，本病的發生與TCF3-PBX1融合基因抑制正常轉錄因子E2A/TCF3和PBX1的功能相關。其臨床表現、形態及細胞化學特徵同其他類型ALL相似，本型需要除外t（17；19）和超二倍體時伴隨的t（1；19）。前者預後差，後者易位的染色體雖然與本型完全相同，但涉及的基因不是E2A/TCF3和PBX1。

（8）暫定分型：BCR-ABL1樣ALL（BCR-ABL1-like ALL）

對於此種類型AL的定義仍存在困難，2009年分別由兩個研究組發現Ph陰性ALL的一種新型高危亞型，提出Ph樣ALL的概念，其基因表達譜與BCR-ABL1陽性ALL類似，伴有IKZFl或其他淋巴轉錄調節因子缺失，臨床預後也相似，為一組高危疾病，故被稱為Ph樣ALL（Ph 1ike ALL或BCR/ABL1-like ALL）。現已逐漸認識到Ph樣ALL雖然基因組水平的異常具有顯著的異質性，但共同特徵主要是細胞因子受體和激酶信號通路活化相關的分子異常，同時常伴有淋系發育相關轉錄因子的異常。此種類型AL常提示預後不良，部分患者對TKIs治療有效。BCR-ABL1樣ALL共同特徵是涉及其他酪氨酸激酶的易位、激酶受體樣因子 2（CRLF2）易位，還包括紅細胞生成素受體（EPOR）截短重排和激活等。CRLF2易位患者常與JAK基因突變有關。涉及酪氨酸激酶突變的易位可以累及ABL1基因（夥伴基因並非BCR基因）、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R和JAK2等，目前已報道30餘種伴侶基因，其中EBF1-PDGFRB+ALL患者TKIs治療效果較好。BCR-ABL1樣ALL中IKZF1和CDKN2A/B缺失發生率較高，但是此種缺失在其他類型的ALL也可見到。

（9）暫定分型：伴21號染色體內部擴增的B-ALL（with intrachromosomal amplification of chromosome 21，iAMP21）（ALL伴iAMP21）

此型ALL佔兒童ALL的2%，尤其是年齡較大的兒童，成年人少見。臨床常見WBC數低。此型ALL主要是21號染色體內部擴增，通過FISH探針檢測 RUNX1基因可以發現5個或者5個以上的基因拷貝，或中期分裂細胞的一條染色體上≥3個拷貝。研究發現，拷貝數的多數變化是以21號染色體為靶點，增加該染色體的複雜性。21號染色體的共有擴增區域為5.1Mb區，包括RUNX1、miR-802及定位於唐氏綜合徵臨界區域的一些基因。通過基因組研究，影響關鍵通道基因的反覆性異常得到了確認：IKZF1佔22%、CDKN2A/B佔17%、PAX5佔8%、ETV6佔19%和RB1佔37%。克隆構型研究證實，這些異常以及P2RY8-CRLF2，都是在21號染色體重排後發生的。不論是否存在這些變化，患者的標準治療結果均不佳。研究也表明21號染色體的不穩定性是iAMP21患者所共有的唯一的異常現象，因此，引發疾病的基因事件很可能隱藏在該異常染色體複雜的結構重排中。ALL伴iAMP21常提示預後差，但對於部分患者，強化療可能有效。

3.T淋巴母細胞白血病

暫定分型：早期前體T淋巴母細胞白血病

暫時新增早期前體T淋巴母細胞白血病（ETP-ALL），此類型AL大多預後不良，但有部分研究得到可喜的治療效果。其有特徵性改變，如表達CD7和胞質CD3，CD4、CD2可以陽性。CD1a和CD8陰性，有1個或多個髓系或者幹細胞抗原，如CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或者CD65，CD5一般陰性，或陽性率<75%。常有髓系相關基因突變，如 FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等；T-ALL基因常見突變，如 NOTCH1或CDKN1/2發生率較低。

4．暫定分型：自然殺傷（NK）細胞淋巴細胞白血病

常見於男性青少年，全血細胞減少較常見，常表達 CD56、CD16、CD2和CD7，部分CD8陽性，sCD3和CD4常陰性，無 TCRγδ及TCRαβ的表達。此類型AL表現兇險，進展快。

（六）鑑別診斷

1傳染性單核細胞增多症：EB病毒感染所致的疾病，臨床表現有發熱、咽峽炎、淺表淋巴結及肝脾腫大，部分有皮疹，外周血淋巴細胞比例增高，異形淋巴細胞細胞升高超過10%。其中III型細胞胞體大，細胞核形態幼稚，易與原始淋巴細胞混淆。但此類患者骨髓及外周血沒有原始淋巴細胞，血液嗜異凝集試驗陽性，血清EB病毒抗體陽性，可與急性淋巴細胞白血病鑑別。

2 急性髄系白血病M0、M1及急性混合細胞白血病：臨床表現及體徵與急性淋巴細胞白血病相似，細胞形態亦難以區分，主要依據細胞表面抗原進行區分。

3 慢性粒細胞白血病急淋變：伴有Ph染色體或者/bcr-abl融合基因急性淋巴細胞白血病與部分以淋巴細胞急性變起病的慢性粒細胞白血病患者難以區分。一般而言，前者的融合產物多為P190，後者以P210更為常見。二者治療反應亦不同。伴有Ph染色體或者/bcr-abl融合基因急性淋巴細胞白血病通過化療獲得完全緩解後往往能夠獲得細胞及分子遺傳學的完全緩解，慢性粒細胞白血病急變的患者化療緩解後通常回復至慢性期，獲得細胞及分子遺傳學的完全緩解罕見。

4 再生障礙性貧血及免疫性血小板減少症：二者血象與白細胞不增多的白血病可能混淆，但肝脾淋巴結不大，應注意骨髓形態學的特點（有無異常增多的白血病細胞）、染色體檢查常無異常。

5 慢性淋巴細胞白血病及幼淋細胞白血病：二者均表現為淋巴細胞增高，可有肝脾、淋巴結腫大，但多數臨床進展緩和，骨髓及外周血中以成熟淋巴細胞為主，後者幼稚淋巴細胞可超過55%。可通過細胞免疫表型分析與急性淋巴細胞白血病鑑別。

患者一經確診後應儘快開始治療，治療應根據疾病分型採用合適的治療方案、策略。

以下患者給予預治療，以防止腫瘤溶解綜合徵的發生： ALL（Ph陰性或Ph陽性）患者，若WBC≥50´109/L，或者肝、脾、淋巴結腫大明顯，或有發生腫瘤溶解特徵的患者。預治療方案：糖皮質激素（如潑尼松、地塞米松等）口服或靜脈用，連續3~5 天。可以和環磷酰胺（CTX）聯合應用（每天200 mg/m2，靜脈滴注，連續3~5 天）。

（一）Ph陰性-ALL（Ph--ALL）的治療

年齡＜40歲的患者：①臨床試驗；或②多藥聯合化療（優先選擇兒童特點方案）。

年齡≥40歲的患者：①＜60歲的患者，可以入組臨床試驗，或採用多藥聯合化療；②≥60歲者，可以入組臨床試驗，或採用多藥化療（不強調門冬酰胺酶的應用），或糖皮質激素誘導。

臨床試驗：如常規的、前瞻性系統治療方案；CD20陽性的ALL患者可以採用化療聯合抗CD20單克隆抗體的治療方案；其他有科學依據的探索性研究方案等。

一般以4周方案為基礎。至少應予長春新鹼（VCR）或長春地辛、蒽環/蒽醌類藥物[如柔紅黴素（DNR）、去甲氧柔紅黴素（IDA）、阿黴素、米託蒽醌等]、糖皮質激素（如潑尼松、地塞米松等）為基礎的方案（VDP）誘導治療。推薦採用VDP聯合CTX和門冬酰胺酶（L-Asp）組成的VDCLP方案，鼓勵開展臨床研究。

也可以採用Hyper-CVAD方案。

①蒽環/蒽醌類藥物：可以連續應用（連續2-3 d，第1、3周，或僅第1周用藥）；也可以每週用藥1次。用藥參考劑量：DNR 30～45 mg/（m2·d）´2～3 d，IDA 6～10 mg/（m2·d）´2～3 d，米託蒽醌（Mitox）6～10 mg/（m2·d）´2～3 d。

②單次應用CTX劑量較大時（超過1 g）可以予美司鈉解救。

③誘導治療第14天覆查骨髓，根據骨髓情況調整第3周的治療。誘導治療第28（±7）天判斷療效，未能達CR的患者進入挽救治療。

④儘早開始腰穿、鞘注，預防中樞神經系統白血病（CNSL）（可選擇在血細胞計數安全水平時進行）。

2.CR後的治療：為減少復發、提高生存率，誘導治療結束後應儘快開始緩解後的鞏固強化治療。應根據患者的危險度分組情況判斷是否需要行異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT），需行allo-HSCT者積極尋找供者。

年齡＜40歲的患者：①繼續多藥聯合化療（尤其是微小殘留病MRD陰性者）；或②allo-HSCT （尤其是MRD陽性，高白細胞計數患者，伴預後不良細胞遺傳學異常的B-ALL、T-ALL）。

年齡≥40歲的患者：①＜60歲的患者，繼續多藥聯合化療（尤其是MRD陰性者）；或考慮allo-HSCT （尤其是MRD陽性，高白細胞計數患者，伴預後不良細胞遺傳學異常的B-ALL、T-ALL）。②≥60歲的患者或不適合強烈治療者（高齡、體能狀態較差、嚴重臟器併發症等）可考慮繼續化療。

（2）具體注意事項

緩解後強烈的鞏固治療可清除殘存的白血病細胞、提高療效，但是鞏固治療方案在不同的研究組、不同的人群並不相同。一般應給予多療程的治療，藥物組合包括誘導治療使用的藥物（如長春鹼類藥物、蒽環類藥物、糖皮質激素等）、大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）、6-巰嘌呤（6-MP）、門冬酰胺酶等。因此，緩解後治療可以有1~2個療程再誘導方案，2～4個療程HD-MTX、Ara-C、L-Asp的方案。

在整個治療過程中應強調參考兒童ALL方案的設計，強調非骨髓抑制性藥物（包括糖皮質激素、長春鹼類、L-Asp）的應用。

a.一般應含有HD-MTX方案。MTX 1～3.0 g/m2（T-ALL 可以用到5 g/m2）。應用HD-MTX時應爭取進行血清MTX濃度監測，注意甲酰四氫葉酸鈣的解救，至血清MTX濃度<0.1 µmol/L（或低於0.25 µmol/L）時結合臨床情況可停止解救。

b.應含有Ara-C為基礎的方案。Ara-C可以為標準劑量、分段應用（如CTX、Ara-C、6-巰嘌呤為基礎的方案），或中大劑量Ara-C為基礎的方案。

c.可以繼續應用含L-Asp的方案（大腸桿菌或歐文氏菌來源，或培門冬酶）。

d.緩解後6個月左右參考誘導治療方案予再誘導強化一次。

e.幹細胞移植的問題：考慮allo-HSCT的患者應在一定的鞏固強化治療後儘快移植。無合適供者的高危組患者（尤其是MRD持續陰性者）、標危組患者（MRD陰性者）可以考慮在充分的鞏固強化治療後進行AHSCT。AHSCT後的患者應繼續予一定的維持治療。

無移植條件的患者、持續屬於低危組的患者按計劃鞏固強化治療。

3.維持治療：ALL患者強調維持治療，維持治療的基本方案： 6-MP 60～75 mg/m2每日1次，MTX 15～20 mg/m2每週1次。注意：①6-MP晚上用藥效果較好。可以用硫鳥嘌呤（6-TG）替代6-MP。維持治療期間應注意監測血常規和肝功能，調整用藥劑量。②ALL的維持治療既可以在完成鞏固強化治療之後單獨連續使用，也可與強化鞏固方案交替序貫進行。③自取得CR後總的治療週期至少2年。

維持治療期間應儘量保證每3～6個月複查1次。

推薦方案：

1. 中國成人急性淋巴細胞白血病協作組（CALLG）——CALLG-2008治療方案。

2. CALGB8811方案（Larson RA. Blood，1995，85：2025-2037）。

3．BFM強化方案（Stock W. Blood，2008，112：1646-1654）。

4．Hyper-CVAD方案（MDACC）（Kantarjian H. Cancer，2004，101：2788-801）。

5．MRC UKALLXII/ECOG E2993（Rowe JM. Blood，2005，106: 3760-3767）。

6. DFCI Pediatric ALL Consortium regimen（DeAngelo DJ. Leukemia，2015，29: 526–534）。

7．ALL IC-BFM 2002（Star J. J Clin Oncol，2013，32:174-184）。

（二）Ph陽性-ALL（Ph＋-ALL）的治療

1.非老年（年齡<60歲的患者）Ph+-ALL的治療

（1）誘導緩解治療：①臨床試驗。②多藥化療+酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療。

誘導治療和一般Ph陰性-ALL一樣，建議予VCR或長春地辛、蒽環/蒽醌類藥物、糖皮質激素為基礎的方案（VDP）誘導治療；鼓勵進行臨床研究。

一旦融合基因（PCR方法）或染色體核型/熒光原位雜交（FISH）證實為Ph/BCR-ABL1陽性ALL則進入Ph＋-ALL治療序列，可以不再應用L-Asp。自確診之日起即可以加用（或酌情於第8或15天開始）TKI，推薦用藥劑量：伊馬替尼400～600 mg/d、達沙替尼100-140 mg/d；優先推薦TKI持續應用。若粒細胞缺乏（尤其是中性粒細胞絕對值<0.2×109/L）持續時間較長（超過1周）、出現感染髮熱等併發症時，可以臨時停用TKI，以減少患者的風險。

誘導治療第14天覆查骨髓，根據骨髓情況調整第3周的治療。誘導治療第28（±7）天判斷療效，同時複查骨髓和細胞遺傳學（診斷時有異常者）、BCR-ABL融合基因，判斷療效。有造血幹細胞移植條件者，行HLA配型，尋找供者。

儘早開始腰椎穿刺、鞘內注射，預防CNSL（可選擇在血細胞計數安全水平時進行）。

Ph+-ALL的緩解後治療原則上參考一般Ph--ALL，但可以不再使用L-Asp。TKI優先推薦持續應用，至維持治療結束（無條件應用TKI的患者按一般ALL的治療方案進行）。

① 有合適供者的患者可以選擇allo-HSCT，移植後可以用TKI維持。

② 無合適供者的患者，按計劃繼續多藥化療+TKI。

③ 無合適供者、BCR-ABL融合基因轉陰性者（尤其是3-6個月內轉陰性者），可以考慮自體造血幹細胞移植（AHSCT），移植後予TKI維持。

④應定期監測BCR-ABL融合基因表達，CNSL的預防治療參考一般ALL患者。

①可以應用TKI治療者，用TKI為基礎的維持治療（可以聯合VCR、糖皮質激素，或6-MP和MTX；或聯合干擾素），至CR後至少2年。

②不能堅持TKI治療者，採用干擾素維持治療，300萬U/次，隔日1次 [可以聯合VCR、糖皮質激素和（或）6-MP、MTX]，緩解後至少治療2年。或參考Ph--ALL進行維持治療。

維持治療期間應儘量保證每3～6個月複查1次：骨髓象、融合基因（BCR-ABL）定量和（或）流式細胞術殘留病。

2.老年Ph+-ALL（年齡≥60歲）的治療：老年Ph+-ALL的治療原則上參考一般老年Ph--ALL，同時聯合TKI。TKI優先推薦持續應用，至維持治療結束。

（1）誘導治療：①臨床試驗；②TKI+糖皮質激素；③TKI+多藥化療。

（2）CR後的治療：繼續TKI+糖皮質激素，或TKI+化療鞏固。之後參考非老年患者的維持治療方案進行維持治療。

推薦方案：

1.GMALL 06//99和07/03方案（Wassmann B，Blood，2006，108:1469-1477）。

2.Hyper-CVAD方案聯合伊馬替尼或達沙替尼（Thomas DA. Blood，2004，103: 4396-4407； Ravandi F. Blood，2010，116:2070–2077）（MDACC）。

3.Northern Italy Leukemia Group Protocol 09/00（Bassan R. J Clin Oncol，2010，28：3644-3652）。

4.JALSG ALL202（Yanada M. Br J Haematol，2008，143: 503-510）。

5.GIMEMA LAL0201-B（Vignetti M. Blood，2007，109:367）。

五、微小殘留病（MRD）的監測

（一）MRD監測的時機

ALL整個治療期間應強調規範的MRD監測，並根據MRD監測結果進行危險度和治療調整。

1.早期——誘導治療期間（第14天）和（或）結束時（第28天左右）。

2.緩解後定期監測，應保證治療第16、22周左右的MRD監測。

早期的MRD檢測主要用於預後的預測。緩解後MRD水平高的患者具有較高的復發危險，應進行較強的緩解後治療，以改善長期療效。

（二）MRD的監測方法

1.經典的MRD檢測技術：①IG-TCR的定量PCR檢測（DNA水平）；②4-6色的流式細胞術MRD檢測；③融合基因轉錄本的實時定量PCR（如BCR-ABL）。

2.新的高通量MRD檢測技術：①基於EuroFlow的≥8色的二代流式細胞術MRD檢測；②IG-TCR的高通量測序。

（三）Ph+-ALL疾病反覆時應注意進行ABL激酶突變的分析。

六、中樞神經系統白血病（CNSL）的診斷、預防和治療

CNSL是急性白血病（尤其是ALL）復發的主要根源之一，嚴重影響白血病的療效。診斷時有中樞神經系統症狀者應先進行物理檢查（CT或核磁檢查），排除出血或佔位後再考慮腰椎穿刺，無神經系統症狀者按計劃進行CNSL的預防。

（一）CNS狀態分類

CNS-1：白細胞分類無原始淋巴細胞（不考慮腦脊液白細胞計數）。

CNS-2：腦脊液白細胞計數＜5個/ ml，可見原始淋巴細胞。

CNS-3：腦脊液白細胞計數≥5個/ml，可見原始淋巴細胞。

（二）CNSL診斷標準

目前CNSL尚無統一診斷標準。1985年在羅馬討論關於ALL預後差的危險因素時提出CNSL下列診斷標準：腦脊液白細胞計數≥0.005´109/L（5個/ml），離心標本證明細胞為原始細胞者，即可診斷CNSL。

流式細胞術檢測腦脊液在CNSL中的診斷意義尚無一致意見，但出現陽性應按CNSL對待。

（三）CNSL的預防

任何類型的成人ALL均應強調CNSL的早期預防。預防措施可以包括：①鞘內化療；②放射治療；③大劑量全身化療；④多種措施聯合。

1.鞘內化療：誘導治療過程中沒有中樞神經系統症狀者可以在血細胞計數安全水平後行腰椎穿刺、鞘內注射（如PLT≥50×109/L）。鞘內注射主要用藥包括地塞米松、MTX、Ara-C。常用劑量為MTX 10～15mg/次、Ara-C（30～50mg/次）、地塞米松三聯（或兩聯）用藥。

鞏固強化治療中也應進行積極的CNSL預防，主要是腰椎穿刺、鞘內注射（鞘內注射次數一般應達6次以上，高危組患者可達12次以上），鞘內注射頻率一般不超過2次/周。

2.預防性頭顱放療：18歲以上的高危組患者或35歲以上的患者可進行預防性頭顱放療，放療一般在緩解後的鞏固化療期或維持治療時進行。預防性照射部位為單純頭顱，總劑量1 800～2 000 cGy，分次完成。

確診CNSL的患者，尤其是症狀和體徵較明顯者，建議先行腰椎穿刺、鞘內注射：MTX（10-15 mg/次）+Ara-C （30-50 mg/次）+地塞米松三聯（或兩聯），每週2次，直至腦脊液正常；以後每週1次´4-6周。

也可以在鞘注化療藥物至腦脊液白細胞數正常、症狀體徵好轉後再行放療（頭顱+脊髓放療）。建議頭顱放療劑量2000-2 400 cGy、脊髓放療劑量1 800-2 000 cGy，分次完成。進行過預防性頭顱放療的患者原則上不進行二次放療。

（一）骨髓和外周血療效標準

1. CR：①外周血無原始細胞，無髓外白血病；②骨髓三系造血恢復，原始細胞<5%；③中性粒細胞絕對計數（ANC）>1.0×109/L；④PLT>100×109/L；⑤4周內無復發。

2.CR伴血細胞不完全恢復（CRi）：PLT<100×109/L和（或）ANC<1.0×109/L。其他應滿足CR的標準。總反應率（ORR）=CR+CRi。

3.難治性疾病：誘導治療結束未能取得CR。

4.疾病進展（PD）：外周血或骨髓原始細胞絕對數增加25%，或出現髓外疾病。

5.疾病復發：已取得CR的患者外周血或骨髓又出現原始細胞（比例>5%），或出現髓外疾病。

1.CNS緩解：CNS-2或CNS-3患者取得CNS-1狀態。

2.CNS復發：發生CNS-3狀態或出現CNS白血病的臨床症狀（如面神經麻痺、腦/眼受累，或下丘腦綜合徵表現）。

縱隔疾病的療效判斷依賴胸部CT和PET-CT。CR：CT檢查縱隔腫大完全消失；或PET陰性。PR：腫大的縱隔最大垂直直徑的乘積（SPD）縮小50%以上。PD：SPD增加25%以上。NR：不滿足PR或PD。復發：取得CR的患者又出現縱隔腫大。

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