图1 比尔.盖茨参加冰桶挑战。（图片来源YouTube）
2014年夏天，一场名为冰桶挑战的活动风靡全球，各界大咖和普通百姓都参与其中，吃瓜群众们也借此机会认识了一种被称为“渐冻症”的疾病。渐冻症在医学上被称为肌萎缩性侧索硬化症，简称ALS，由于患者会逐渐失去四肢甚至全身的运动能力，就像被渐渐冻住一样，因此被形象地称为渐冻人，冰桶挑战的出发点便是想让参与者通过这瞬间的透凉体验一下渐冻人的身体感受。在与渐冻症斗争了55年后，著名理论物理学家霍金于2018年3月14日去世。这又再次引发了大众对渐冻症的关注。
渐冻症是怎么产生的？
渐冻症和更常见的老年痴呆症、帕金森氏症一样，都属于神经退行性疾病。这类疾病总会伴随着大脑中一类特定神经细胞的逐渐死亡，从而造成相应功能的丧失。在渐冻症中，这种死亡的细胞便是支配肌肉功能的运动神经元。
渐冻症病程进行较快，一旦初始症状出现后，患者多在3-5年去世。目前临床上没有可以有效控制渐冻症的药物。由于渐冻症的严重性，这常常被称为最令人恐惧的神经退行性疾病。大约有10%的渐冻症患者是由特定基因的突变造成，并可以在家族中遗传。而绝大多数渐冻症是散发性的，也就是说不是遗传性的，疾病的诱因并不清楚。
1993年，科学家发现了第一个和渐冻症相关的基因：SOD1，它的突变会导致渐冻症。之后十多年中，SOD1都是唯一被发现的渐冻症致病基因。近年来，随着基因测序技术的飞速发展，科学家们陆续发现了大约30个和渐冻症有关的基因（图2），这些基因可以解释大部分家族性以及部分散发性渐冻症患者的发病原因。
图2 渐冻症致病基因发现史。每个小球代表一个和渐冻症有关的基因，球越大代表影响的患者越多。（图片来源：resident360.nejm.org）
知道了渐冻症的致病基因，科学家便能以此为突破口顺藤摸瓜，深入研究这些基因所参与的生物学过程，并分析它们造成渐冻症的原因，从而最终能够“对症下药”，设计出合理的治疗策略。
细胞物质运输与渐冻症
细胞是一个微型的世界，与人类社会一样，在细胞内外、细胞内的不同结构间也存在着密集的物流系统。考虑到运动神经元的“幅员辽阔”（可长达一米），这种物质运输便尤为关键。很多研究发现，渐冻症患者的运动神经细胞内多个位置的物质运输出了问题。
其中，细胞核上的核孔，就像是城门的守卫一样，行使着物流检查的功能，管理着细胞核内外的物质运输。近年来的研究发现，在渐冻症病人的细胞中，细胞核上的核孔丧失了守卫的能力，最终造成细胞之城的混乱和崩溃。
图3 左图为细胞结构（图片来源：Science）；右图为放大的核孔结构。（图片来源：directorsblog.nih.gov）
垃圾清除与渐冻症—固态聚集的清除
在细胞王国内，蛋白、核酸（DNA、RNA）就是一个个公民，为了行使具体的细胞功能，就需要它们“聚众行事”，形成一种胶状的形态，事成之后，再好聚好散，各奔东西。然而，天有不测风云，有时这些蛋白、RNA会抱得太紧，无法分开，变成了一种固状的形态。这种固态的聚集还会绑架其它蛋白和核酸加入，扰乱细胞的正常功能，并最终造成细胞死亡。为了应付这种情况，细胞内有一套专门的垃圾清除和回收系统，会检测这种聚集，并将其分解、消化。
近年来的研究表明，渐冻症的一些致病基因都和这种顽固的聚集有关，其中一类是“肇事者”：促进聚集的形成；另一类则是不称职的“管理者”：削弱了垃圾清除系统，造成聚集不能被分解。
图4 渐冻症致病蛋白的相位变化。蛋白在某些情况下为了执行正常功能需要聚在一起形成胶状结构，但一些致病的基因突变会把胶相转变为难分解的固相。（图片来源： Cell。）
垃圾清除与渐冻症——错误mRNA的清除
细胞内除了固态聚集外，还有多种其它类型的有害垃圾，例如一些含有错误信息的信使RNA（mRNA）。最近，来自中科院神经科学研究所的徐进研究员团队在国际期刊《大脑》上发文，表示mRNA的清除也和渐冻症相关。
在渐冻症患者脑内，mRNA的安检处理系统遭到了破坏，错误mRNA的积累最终会造成细胞的死亡。有没有办法可以修复这个问题呢？通过细致的研究，他们意外地发现一个原先用于治疗哮喘的药物竟然可以重启这套安保系统，并在细胞和小动物模型中展现出神奇的保护作用。
目前相关的发明专利正在审批之中，如果今后这个方法在更多的实验能表现治疗作用，那就可以转化到临床治疗中，成为一个“老药新用”的典型案例。希望这是一个从发现新的基因，到理解其功能和致病机理，并最终通向新的治疗方案的完美科学故事。
图5 名叫NMD的红衣女侠剑斩错误mRNA，与造成ALS的C9orf72恶棍对抗。（图片来源：徐进实验室）
对于渐冻症的治疗，现在是一个机遇和挑战并存的时代，相信通过科学家和医生们的不懈努力与亲密合作，在不久的将来能将温暖的春风带给渐冻人，帮助他们慢慢解冻。
来源：中国科学院神经科学研究所/脑科学与智能技术卓越创新中心
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