今年，流感已在人間活躍了整整100年。
6月30日的《柳葉刀》裡，西班牙流感被稱為“流行病之母”。那幅《吶喊》你一定看過，但你不知道的是，作者愛德華·蒙克還畫過一幅《患西班牙流感後的自畫像》，畫中病態的面孔、扭曲的表情，都流露出他對流感的驚恐。
愛德華·蒙克《患西班牙流感後的自畫像》
讓我們穿越回100年前。從1918年春，到第二年冬，短短11個月，西班牙流感在全球範圍殺死了至少5千萬人，是一戰死亡人數的5倍，比艾滋病至今的死亡總數高1千萬。
這次大流行給人類留下的陰影，不亞於黑死病。
此後100年裡，流感以各種變體捲土重來。從H5N1到H7N9，從禽流感到豬流感，儘管醫學界對流感的預防、治療取得了飛速進展，但我們仍深受其擺佈。
今天，就讓我們從致病率、病因、診斷、治療、高危人群、疫苗等方面，重新審視這種百年老病。
一、致病率、致死率有多高？
1.100年前：三分之一的命中率
1918-1919年的西班牙流感，致病率在整個疾病史上都無與倫比——全世界約三分之一人，也就是5億人感染，死亡率高達2.5%，比預計死亡數高5-20倍。
1918年美國堪薩斯州陸軍的緊急醫院病房
（來源：USNational Museum of Health and Medicine/Science Photo Library）
2.今天：急劇降低
現代流感的致死率急劇下降，感染後死亡率通常低於0.1%。但時至今日，1,000名感染者中仍有約1人死亡。
美國疾病控制預防中心（CDC）估算了2010年以來，流感每年造成的疾病負擔（如下圖）。2017-2018年的爆發期，美國流感疑似病例數達到了2009年以來的最高峰。
二、病因：被“冤枉”的流感嗜血桿菌
1.100年前：抓錯兇手
流感嗜血桿菌與發現者（來源：CDC）
1918年以前，流感又被稱為“三日熱”，因為病情較輕並不受人們重視。1892年，細菌學家理查德·費佛（Richard Pfeiffer）從流感樣本中分離出一株細菌，命名為流感桿菌（後命名為流感嗜血桿菌），之後醫生廣泛認為它就是流感的病原體。
1918年流感爆發，這個誤解浪費了醫生們的寶貴時間，大家忙著區分主次病原體、研發抗毒血清、疫苗。但病因都搞錯了，怎麼努力都是白費。
2.今天：瞄準呼吸道的病毒
今天我們已經搞明白，西班牙流感是由甲型流感病毒H1N1的亞型引起，流感是一種高度傳染、病情輕重不一、可危及生命的呼吸道傳染病。
顧名思義，流感一般由流感病毒感染呼吸道引起，症狀在感染後2天內發生（潛伏期可長達4天），包括咽痛、發熱、乏力、咳嗽等呼吸道症狀，頭痛、肌痛及心動過速等。
來源：WikimediaCommons
我們還知道，流感的某些致命菌株會呈週期性出現，其中一些可以引起人畜共患病，如禽流感。2017-2018年嚴重流感爆發中的主要菌株，就是甲型H3N2病毒。
三、診斷：獨具慧眼，也難識流感
1.100年前：誤診率頗高
因為醫學知識有限，過去的流感診斷多“憑感覺”，也就是依賴於標準模糊的臨床觀察，包括髮熱、寒戰、乏力、嘔吐、呼吸困難、周身疼痛、頭痛等。有的患者還會出現出血、發紺、精神症狀。
因為症狀的相似，流感常常被誤診為登革熱、瘧疾、霍亂、痢疾、傷寒，這也不難理解，在當時醫生的頭腦中，流感症狀不會這麼嚴重。
2.今天：“觀察+檢測”雙管齊下
今天，如果你在流感爆發季去急診，可能會被導診到“發熱門診”，做咽拭子排除流感。
是的，如今你熟悉的流感診斷，已“進化”為臨床觀察+實驗室檢測（如快速流感診斷、快速分子檢測），用咽喉、鼻腔或鼻咽樣本進行病毒培養可用來確診流感。
目前的流感診斷更傾向於高特異性，所以敏感性必然受一定影響，因為菌株的不同，可能出現假陰性，此外快速檢測的成人識別率也不及兒童。
1.100年前：醫生愛莫能助
1918年，我們的前輩醫生們想盡各種辦法，幾乎是“百試百不靈”——拔罐、導瀉、放血、心臟興奮劑以及更稀奇古怪的方法。絕望的患者也病急亂投醫，用樟腦丸、大蒜、消毒液漱口等各種“自欺欺人”的方法自救。
阿司匹林、吸氧、嗎啡可以緩解一部分流感帶來的痛苦，但醫生還是得眼睜睜看著，無數年輕人死去。美國病理學家威廉·韋爾奇（William Welch）曾表示，大流行“將成為醫學界永恆的陰影。”
2.今天：藥物有的放矢
20世紀60年代中期，抗病毒藥物橫空出世。系統性回顧顯示，神經酰胺酶抑制劑可有效降低流感住院患者的死亡率，並可將症狀持續時間控制在1天以內。
奧司他韋、扎那米韋均可有效減少流感流感繼發症狀、預防傳播，症狀發作後2天內使用效果最好，並可預防肺炎等嚴重併發症。
五、誰是死神偏愛的“高危患者”？
1.100年前：兩頭+中間
我們習慣認為，老年和兒童是流感的高危人群，但100年前，西班牙流感的死亡者中近半數是 20-40歲的青壯年男女。而且15-34歲人群中，肺炎和流感死亡率也比以前高20倍以上。
下圖是“流感死亡曲線”，你可以看出，1911-1917年呈U型，也就是死亡高危人群為兒童和老年；但到了1918年，就變成了W型，青壯年也成了死神“鍾愛”的對象。
2.今天：感染不分年齡，死神獨愛老人
現在確認，流感感染的高危因素包括：
➤＜5歲兒童（尤其是＜2歲兒童）
➤＞65歲成人
➤妊娠期婦女（及產後2周內產婦）
➤長期慢性病患者（如慢性呼吸系統疾病、心血管系統疾病、腎病、肝病、血液系統疾病、代謝及內分泌系統疾病、身心障礙等）
➤免疫缺陷人群
值得注意的是，2015-2016年爆發期，美國流感感染者中老年人佔比不足10%，但在肺炎或流感死亡人群中，老年患者佔比超過了60%。
六、傳播：不止是痰，還有飛沫
1.100年前：吐痰是重罪
囿於對病因的認識，醫生們只知道流感在3-6天潛伏期後，可在人與人之間傳播，而且可能因為摸鼻子、摸嘴巴，將病毒傳播到手上，再經過手傳播給別人。
擁擠時，疾病的傳播更加迅速，當時的軍營、流浪漢收容所，都成了流感的大本營。街上到處貼滿了“Spit Spread Death”的告示，警醒百姓流感病人隨地吐痰，就可能傳染給別人，吐痰者被捉到，會被逮捕或罰款。
2.今天：飛沫傳播
普遍觀點認為，感染者說話、咳嗽或打噴嚏時，飛沫可濺至6英尺（約1.8米）之遠，病毒就此傳播開。所以從小媽媽和老師就教導我們，感冒了咳嗽或打噴嚏時，要遮住口鼻，還要勤洗手，這不止是禮貌，還有科學依據。
七、預防及疫苗：來者可追
1.100年前：全民出動
因為治療極困難，人們對“預防”特別上心，也意識到避免接觸感染者，是預防的唯一途徑。所以人群聚集的公眾集，都被叫停。人們為了避免喝水時傳染上病，也開始鍾情此前受冷落的一次性紙杯。政府還強制分發口罩，但那種紗布口罩，對預防病毒病幾乎沒什麼用。
1918年，疫苗的概念已被科學界接受，但前面也說了，因為對病原體的誤解，流感疫苗的研發走了不少彎路。
科學家們只盯著流感嗜血桿菌、肺炎球菌，卻從沒想過，元兇其實是病毒。因此研發出的所謂“疫苗”，都名不副實。
2.今天：通用疫苗？
今天我們對流感的日常預防措施，和100年前差不多：避免接觸病人、咳嗽或打噴嚏時遮住口鼻、勤洗手、戴口罩。
1933年，科學家成功分離出了甲型流感病毒，二戰結束時，二價流感疫苗已被用於預防美國軍隊的流感，並開始在公眾中接種。
我們知道流感之所以難根除，是因為每過一段時間，就會發生抗原突變。如今的疫苗的組合成分，會根據當下“流行”的毒株類型進行調整。而每年接種一次疫苗，仍然是預防流感最有效的方法。
我們都想一勞永逸，“懶惰”也是促進科學發展的原動力。想象一下，如果你接種一次疫苗，就能終身遠離流感，這就是科學家正忙著做的——研發一種流感“通用疫苗”，單劑量接種一次，就能對所有病毒變體免疫。
什麼時候能實現呢？讓我們拭目以待。
[1] StevenRourke, Influenza Strikes Again: 100 Years After Great Pandemic, Medscape, February9, 2018.
[2] Honigsbaum M. Spanishinfluenza redux: revisiting the mother of all pandemics. (2018) The Lancet, 391 (10139) , pp. 2492-2495.
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