急性白血病患者，因大量白血病細胞異常增殖導致正常造血受抑，加之多次化療導致免疫功能低下，以及在整個治療過程中應用多種廣譜抗生素，致使侵襲性真菌感染的發生率日益增高，這給白血病的治療帶來了很大的挑戰。最近，浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科骨髓移植中心就碰到了這樣一個病例。
患者D女士，41歲，2017年9月，剛剛生完二胎5個月，哺乳期的她就被確診為急性髓系白血病(AML-M5)。這對一個家庭而言，真是悲喜兩重天。常言道是“女本柔弱，為母則剛”，D某在家人的支持下重整旗鼓，從產婦模式切換為病人模式，開始接受化療。她說，為了看到孩子健康成長，她要堅強的活下去。初始治療並不順利，在當地醫院經過兩個療程的HIA方案化療，骨髓才達到完全緩解。付出的代價是持續高燒，嚴重的肺部感染和皮膚軟組織感染，面對這樣的狀況，醫生和家屬感到束手無策。
為了得到更好的診治，D女士來到了浙醫一院血液科院骨髓移植中心，主管醫生鄭偉燕主任給她安排全面的檢查評估病情，並擬定下一步治療方案。但是患者反覆發熱不能控制伴左上腹疼痛，並且雙手臂長出了大小不等多個結節，其中一個有1.5×1.5cm大小。CT報告示脾臟兩枚類圓形低密度影，較大者直徑約2.9cm，考慮感染，也可能是白血病髓外浸潤。另外兩側腎臟也有多發病灶。真的可以用“千瘡百孔”來形容她的身體了。
圖一、脾臟病灶
圖二、脾臟病灶
圖三、雙腎病灶
圖四、雙腎病灶
為了明確診斷，患者被安排進行了B超引導下右前臂腫塊穿刺活檢+抽液，病理活檢提示幼稚造血細胞浸潤，結合病史及免疫組化考慮急性髓細胞白血病浸潤。穿刺液培養提示熱帶念珠菌。那麼問題就來了，皮膚軟組織考慮熱帶念珠菌感染伴白血病髓外浸潤，那麼脾臟和腎臟病灶呢，是單純感染？或髓外浸潤？還是同時存在呢？脾臟、腎臟為內臟器官，病原學標本或病理活檢組織不像皮膚那麼容易得到，為了取得標本而挨這麼一刀，似乎有點得不償失，況且有出現感染擴散病情惡化的風險。好在此時血培養結果也出來了，同樣為熱帶念珠菌生長。這樣，熱帶念珠菌敗血症、侵襲性真菌病的帽子就戴上了。
侵襲性真菌病（IFD）是什麼？
侵襲性真菌病（IFD）係指真菌侵入人體，在深部組織、器官或血液中生長、繁殖，並導致炎症反應及組織損傷的感染性疾病。導致臨床侵襲性真菌病感染的危險因素眾多，常見因素包括：1、疾病因素（基礎疾病如骨髓增生異常綜合徵/急性白血病、疾病初發、復發或未緩解）；2、治療相關因素：接受異基因造血幹細胞移植、接受化療出現中性粒細胞缺乏、重度粒細胞缺乏和長時間粒細胞缺乏、應用免疫抑制劑或移植後出現移植物抗宿主病等；3、患者合併症：如糖尿病、呼吸系統基礎疾病、既往真菌感染病史；4、環境因素：建築工地揚塵、家裡舊衣物整理、空調通風口灰塵打掃、水培植物及盆栽。
到底什麼是真菌呢？
真菌包括蕈類、黴菌和酵母菌。我們吃的菌菇類食物、發麵包饅頭用的酵母菌都屬於可食用真菌。平時常聽到的腳氣、汗斑就是長在體表的真菌。真正致病的真菌，包括如下幾類：念珠菌屬--包括白色念珠菌、熱帶念珠菌、平滑/近平滑念珠菌、克柔念珠菌等，麴黴菌--包括煙麴黴菌、黃麴黴，以及隱球菌，毛黴菌，毛孢子菌等。其實真菌在我們的生活環境中無所不在。植物、動物、土壤中都有大量的真菌、黴菌。尤其是溼熱的南方，江南梅雨季節，牆體、木板、衣服都會發黴，空氣當中都瀰漫著一股黴味。舊房改造，建築工地瀰漫的灰塵中還有很多黴菌。當我們抵抗力正常的時候，這些真菌、黴菌，就會被鼻腔、氣管、支氣管的纖毛、分泌物所阻擋、吸附，然後變成鼻涕、濃痰排除體外。但是白血病病人白細胞低下、抵抗力下降的時候，這些病原體就會長驅直入，進入人的第一門戶“肺部”，並在那裡生根發芽，變成肺炎。甚至進一步穿透血管，隨著血流循環，在全身播散。由於白血病病人的機體沒有還擊之力，這些真菌、黴菌就會無往而不勝，最終變成致命性的侵襲性真菌病（IFD）。
為什麼侵襲性真菌病比細菌感染要嚴重？
侵襲性真菌病比細菌感染要嚴重的多，死亡率也高很多。原因有三：
1，我們發明了很多殺細菌的抗生素，除了全耐藥的超級細菌之外，大部分細菌都能被抗生素殺滅。但是針對真菌的藥物很少，副作用明顯，對真菌清除的效果也沒有那麼好。
2，真菌因為有芽孢等自我保護措施，所以非常頑強，不容易被殺滅，往往需要長療程使用抗真菌藥，有的患者甚至需要用1年以上。
3，部分真菌有噬血管性，能穿透血管，導致大出血（如肺大咯血），也能形成菌絲纏繞血管，造成局部梗死，組織壞死。這樣抗真菌藥物無法到達局部，形成有效的血藥濃度來殺滅真菌。因此對某些形成真菌膿腔或者黴菌球的病灶，需要手術切除。
IFD是血液系統惡性腫瘤患者重要死亡原因之一，於是鄭偉燕主任在之前經驗性應用卡泊芬淨抗真菌治療後，根據藥敏試驗，更換為抗真菌的王牌兩性黴素脂質體治療。令人歡欣鼓舞的是經過治療，患者體溫正常，腹痛好轉，皮下腫塊逐漸縮小。這個時候白血病細胞並沒有閒著，它們受到此前一系列的化療打擊後元氣大傷，此時正在養精蓄銳、伺機反撲呢！所以防止白血病復發這根弦一刻也不能松。在IFD得到一定控制後，鞏固化療和抗真菌治療雙管齊下是必須的。2個月後患者前臂腫塊逐漸消失，安全度過化療後骨髓抑制期，好轉出院了。
感染和腫瘤是D女士面臨的雙重壓力，相互掣肘，增加了治療難度。我們期望先控制患者的嚴重感染，降低化療風險，而後再進行鞏固化療。她遵從醫囑，堅持抗真菌治療前後長達4個月。然而，事情總非盡如人意。2018年2月中旬患者再次出現左側腹痛，來我院就診。好消息是：評估骨髓仍處於完全緩解狀態，沒有新發的皮下腫塊，腹部CT示腎臟病灶較前好轉。壞消息是脾臟病灶卻較前增大。
圖五、脾臟增大的病灶
圖六、脾臟增大的病灶
圖七、好轉的腎臟
那麼，這時患者的脾臟、腎臟是侵襲性真菌病呢？還是原發病髓外浸潤？患者距離末次化療已近2月，雖骨髓仍為緩解狀態，但不排除骨髓隨時復發可能。若是深部真菌感染未控制，貿然化療，患者有可能因感染失控而危及生命。
若單純行脾臟切除，那腎臟病灶怎麼處理呢？為此，在黃河主任主持下，科室進行了激烈而深刻的討論，認為患者急性髓系白血病、侵襲性真菌病診斷明確，目前化療風險大，首先得把感染控制住，結合目前脾臟影像學，可考慮請肝膽外科會診，若有手術指徵，還是建議脾臟手術，若不能手術，是否可考慮局部引流，積極尋找感染證據?考慮到患者涉及多學科，鄭偉燕主任想到了多學科協助診治——疑難病會診中心（MDT）。在醫務部的協調下，2018-3-6，邀請各相關科室進行了多學科會診。
放射科阮凌祥主任火眼金睛，發現脾臟病灶已經破潰到腹腔，好在沒有播散，而是與胰腺尾部、胃壁、腹壁黏連形成侷限性膿腫，有明確手術指徵。阮主任仔細對比前後3次腹部CT影像，指出原先腎臟也有侷限性穿孔的病灶，在內科積極抗真菌治療下，患者目前腎臟病灶好轉縮小、膿腔已經閉合，無需手術處理。
感染科何劍琴主任肯定了主管醫生此前兩性黴素B抗真菌治療達30天之久的治療策略，直到腎功能沒法耐受了才停藥，她指出抗真菌王牌兩性黴素B在腎臟的血藥濃度較高，因此腎臟的病灶好轉快，但也容易影響腎功能。
肝膽胰外科嚴盛教授團隊勇挑重擔，為患者進行脾切除+胰尾切除+膈肌切除修補+膿腫引流術，術中探查脾周廣泛緻密粘連，脾臟及周圍膿腫形成，內有大量黃白色膿性物質，膿腫嚴重侵蝕膈肌、胰尾，病理示（脾臟）肉芽腫性炎伴壞死。手術過程非常順利，患者術後恢復良好。
圖八、患者切除的脾臟
圖九、手術留下的腹壁切口
手術後，患者繼續予以抗真菌治療，目前患者左側腹痛消失，一般情況改善，期待她能儘早把感染控制，並順利完成白血病的鞏固維持治療。
預防真菌感染小貼士
1，白血病患者康復期不要去建築工地附近，不要在家清洗空調，不要翻箱倒櫃整理舊衣物。
2，患者粒細胞缺乏期大於10天的，要預防性抗真菌治療。
3，患者長期使用激素或者廣譜抗生素的，要預防性抗真菌治療。
4，患者前幾個療程有明確真菌感染病史的，在本次化療要繼續抗真菌治療。
5，白血病患者住院化療期間，避免床頭擺水培植物和鮮花。
6，低細胞期患者可以在床旁擺一個空氣淨化器，能有效降低交叉感染和真菌感染。
7，護士刷床、換床單、整理床單位時，患者應戴上口罩，併到走廊避讓。
主要抗真菌藥物的優缺點：
1，王牌兩性黴素B，價格便宜，療效最佳。但有肝腎毒性、發熱、頑固性低鉀血癥等副作用，且每天避光靜滴維持8小時，用藥非常不方便。
2，伏立康唑，療效佳，有靜脈、口服2種製劑，方便作為維持治療，但有肝毒性，低鉀，興奮失眠幻覺視覺改變等副作用。
3，卡泊芬淨/米卡芬淨，療效不如上兩種藥物，但副作用小，僅有靜脈製劑，不能口服。
4，泊沙康唑，療效佳，副作用小，僅有口服制劑，可作為維持治療。
具體用藥指導，請諮詢主管醫生。
（來源：浙大一院血液科骨髓移植中心 葛丹娣推薦）
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