近日，一項來自阿拉巴馬大學團隊的臨床試驗顯示，已經使用了30年的降壓藥——維拉帕米，可以有效減緩1型糖尿病的病情進展，配合胰島素治療時，患者胰島素用量的增速減少了43% 。這篇論文發表在《自然·醫學》上[1]。
得了糖尿病，就得每天老老實實刺手指測血糖，而與2型糖尿病患者相比，1型糖尿病患者更是要早早開始注射胰島素治療，不便之處就更多了，每天離不開的胰島素需要低溫保存，所以患者出門旅遊都難……更別說胰島素打多了還可能導致危險的低血糖。
很多人都在探索如何治療1型糖尿病，比如大名鼎鼎的人工胰腺，但也有科學家希望挖掘有效的“舊辦法”，比如已經獲批的藥物是否能增強胰島素的效果，畢竟這可比開發全新的藥物省事多了。
請報告今日血糖~
那麼，為什麼科學家們會盯上已經用了30年的維拉帕米呢？這得從一種叫硫氧還蛋白結合蛋白（TXNIP）的蛋白質說起，雖然名字挺長，但它可是糖尿病發病中的關鍵一環。
此前有研究顯示，高血糖的影響下，TXNIP的編碼基因表達升高是所有基因中最為“拔尖”的，而且，這種高表達會進一步引起胰島β細胞的功能紊亂，甚至凋亡[2]。沒有胰島β細胞產生胰島素，降糖藥再神也是孤掌難鳴啊。
胰島β細胞的重要性應該不需多說了……
而敲除了TXNIP基因的小鼠，就不怕糖尿病了[3]，因此阿拉巴馬大學教授Anath Shalev帶領的團隊就在尋找能控制TXNIP蛋白的方法，2012年，他們在小鼠實驗中發現，維拉帕米可以說是逆轉了1型糖尿病——小鼠的胰島素水平在用藥後明顯恢復[4]。
而且，此前早就有隊列研究顯示，使用維拉帕米等鈣通道抑制劑降壓的冠心病患者，患糖尿病的風險比使用其它降壓藥的患者要低，空腹血糖濃度也更低[5]，不過隊列研究不能完全說明問題，還是臨床試驗靠譜。
因為維拉帕米早就是FDA批准的高血壓用藥，因此研究團隊可以跳過藥理學方面的問題，直接開始臨床II期試驗。本次試驗招募了24名1型糖尿病患者，在標準的胰島素治療之外，分別給予口服維拉帕米治療，或者服用安慰劑。
試驗為期一年，除了血糖控制外，在開始時和第3個月、第12個月，研究團隊還對患者的胰島功能進行測定，評估維拉帕米對胰島β細胞功能的恢復效果，畢竟挽救越來越弱的胰島β細胞是糖尿病治療的最佳選擇嘛。
維拉帕米，學過藥理學的各位應該都不陌生吧？
在維拉帕米的“輔佐”下，治療組患者的胰島功能在一年後明顯好於安慰劑組，而且維拉帕米也起到了降低胰島素用量的效果，試驗結束時，安慰劑組患者所需的胰島素注射量已經增加了70%，而維拉帕米組只增加了27%。
而且，維拉帕米的強援加盟，也減少了胰島素治療糖尿病中最常見的不良反應——低血糖。試驗過程中，維拉帕米組平均每月發生0.5次低血糖，而安慰劑組平均每月發生2.7次 [1]，看來患者不怎麼需要擔心頭暈眼花之類的麻煩了。
不管是胰島功能測定、糖化血紅蛋白水平、低血糖發生率還是高血糖時間段上，維拉帕米的加入都起到了明顯的改善效果
維拉帕米已經上市30年了，是一種十分安全的藥物。本次試驗中，維拉帕米產生的不良反應只是輕微的便秘。而且，作為降壓藥的維拉帕米並沒有讓這些血壓正常的受試者發生低血壓，心電圖也沒有的不良變化。
“這是第一次發現一種，與現有方法都不同的治療方法。” 論文的通訊作者Anath Shalev表示，“1型糖尿病現在的療法基本都是補充外源胰島素，或者‘壓榨’胰島細胞分泌更多胰島素，而維拉帕米能夠改善患者自身的胰島素分泌功能。”
“雖然這並不標誌著1型糖尿病的治癒，但也已經是非常好的開始了。”比起昂貴的三代胰島素，試驗中只需要加用一兩片維拉帕米，一片幾塊錢的價格也是相當划算的。
而且，此前有動物研究和流行病學數據顯示，維拉帕米對2型糖尿病患者也有作用[6]，因此研究團隊計劃在下一步的實驗中擴大受試者的範圍，尤其是那些早早被確診，現在缺乏有效治療手段的兒童患者。
老樹開新花，這種事情最讚了，畢竟不用再看重金研發新藥打水漂的悲劇了，世界上哪有那麼多神藥和藥神呢？失敗還是越少越好。
1.Ovalle F, Grimes T, Xu G, et al. Verapamil and beta cell function in adults with recent-onset type 1 diabetes[J]. Nature Medicine, 2018.
2.Saxena G, Chen J, Shalev A. Intracellular shuttling and mitochondrial function of thioredoxin-interacting protein[J]. Journal of Biological Chemistry, 2009: jbc. M109. 034421.
3.Chen J, Hui S T, Couto F M, et al. Thioredoxin-interacting protein deficiency induces Akt/Bcl-xL signaling and pancreatic beta-cell mass and protects against diabetes[J]. The FASEB Journal, 2008, 22(10): 3581-3594.
4.Xu G, Chen J, Jing G, et al. Preventing β-cell loss and diabetes with calcium channel blockers[J]. Diabetes, 2012, 61(4): 848-856.
5.Khodneva Y, Shalev A, Frank S J, et al. Calcium channel blocker use is associated with lower fasting serum glucose among adults with diabetes from the REGARDS study[J]. Diabetes research and clinical practice, 2016, 115: 115-121.
6.Yin T, Kuo S C, Chang Y Y, et al. Verapamil use is associated with reduction of newly diagnosed diabetes mellitus[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2017, 102(7): 2604-2610.
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本文作者 | 孔劭凡 & 譚碩
“我們努力奮戰，就是為了不讓糖尿病改變我們……”
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