2017年12月24日，Eisai和Biogen宣佈旗下阿爾茨海默病（AD）候選藥物，抗β澱粉樣原纖維抗體BAN2401在12個月的二期臨床試驗中，未能達到主要終點。雖然研究者表示會繼續完成18個月的觀察，但大家心裡都明白，又一款新藥倒在了AD面前。
這不是失敗的開始，也遠不是結束。
2018年1月，輝瑞宣佈裁撤整個神經退行性疾病藥物研發管線，徹底放棄了AD這個天坑；2月，Merck的BACE抑制劑verubecestat三期臨床試驗提前宣告失敗；5月，強生的BACE抑制劑atabecestat因嚴重的副作用中止試驗；6月，禮來與阿斯利康合作的同類藥物lanabecestat同樣止步三期。
靶向β澱粉樣蛋白藥物屢屢失敗，研究者們不禁懷疑，這個理論，真的站得住腳嗎？
或許我們需要的只是再堅持一下！
7月初，Eisai與Biogen宣佈對BAN2401二期臨床數據進行了重新分析，當治療延長至18個月，最高劑量組患者與安慰劑組相比，認知衰退速度明顯放緩，腦內β澱粉樣蛋白“由陽轉陰”！本週三的阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC 2018）上，兩家企業公佈了正式的數據，高劑量組中81%患者β澱粉樣蛋白水平顯著下降，認知表現下降放緩30%[1]！
能夠看到Aβ藥物表現如此優秀，真想大呼一聲有生之年！
BAN2401是一種抗β澱粉樣原纖維抗體，它可以有選擇地結合腦內可溶性的Aβ原纖維，將其中和或清除，防止損傷神經以及形成β澱粉樣蛋白沉澱。
本次二期臨床試驗共納入了865名患者，分為6個劑量組，最高劑量組每隔雙週接受10mg/kg劑量的BAN2401注射，還有1組是安慰劑組[6]。研究採用PET掃描檢測患者腦內β澱粉樣蛋白水平，Adcoms綜合認知測試測定患者認知。
鑑於Adcoms是一種新開發的、針對早期患者較輕的認知和功能障礙的評估量表[2]，這也是它首次應用於臨床試驗，因此也有學者質疑，所謂的“認知衰退速度減緩30%”，到底在臨床上是什麼意義呢，似乎很難評估。
研究者也採用其他量表對患者認知水平進行了評估。在臨床試驗更加常用的阿爾茨海默病評估量表-認知子量表（ADAS-Cog）中，與安慰劑組（n=247）相比，採用10mg/kg劑量、每隔雙週注射的高劑量組（n=161）患者表現出了47%的認知衰退減緩，其實數據要比Adcoms更漂亮。不過在臨床痴呆評分（CDR）中，高劑量組也表現出了26%的下降，但是數據無統計學意義。[3]
從數據來看，治療進行到第6個月，患者的認知衰退即有好轉，但是在第18個月才會表現出統計學差異。
ADAS-Cog分析：高劑量組（綠）認知衰退明顯放緩[3]
對患者腦部進行的PET掃描提供了更有力的證據。所有參與者在試驗開始時都存在腦內β澱粉樣蛋白斑塊，18個月後81%高劑量組患者斑塊基本消失，斑塊平均減少達到70%，最高能夠達到93%[4]！
Eisai首席醫學官Lynn Kramer認為，採用PET技術也是試驗成功的原因之一。較早的研究發現，許多參與者在試驗開始時腦內並不存在β澱粉樣蛋白斑塊，自然也不涉及清除的問題了[5]。
在靶向β澱粉樣蛋白沉澱的藥物中，常見名為澱粉樣蛋白相關影像異常（ARIA）的副作用，可能引起腦水腫或出血，停藥即可解決。早期的安全性實驗表明，BAN2401耐受性良好，副作用發生率比其他治療方法要更低。高劑量組中16%的患者因ARIA中止治療，安慰劑組則為6%。在所有參與者中，副作用的發生率不足10%。
Kramer聲稱，“48例ARIA中，只有5例有MRI可以檢測的症狀，其中只有2例表現出了外在的疾病表徵。”[5]
這也帶來了另一個問題。具有APOE4突變的AD患者，發生ARIA的幾率更高，因此一家監管機構曾要求研究者
將APOE4+患者移出高劑量組，隨機分配到其他組別。眾所周知，APOE4患者病情發展更加迅速，這或許會對研究結果帶來一些影響。
阿爾茨海默病協會首席科學館Maria Carrillo表示，我們應當對這項研究保持“謹慎樂觀”。
不過不管怎麼說，在二期臨床上同時實現減緩認知衰退和清除β澱粉樣蛋白的候選藥物，BAN2401還是第一個。此外，Biogen還持有另一款備受期待的新藥aducanumab，一種β澱粉樣蛋白沉澱的單克隆抗體。該藥的兩項大型三期臨床預計2021年結束。
月初公佈BAN2401可減緩早期AD患者疾病進展後，Biogen股價一天之內上漲19.6%，是14年來最大漲幅；Eisai則在兩天內飆升40%[6]。
目前Eisai和Biogen已經在著手與FDA溝通，準備為BAN2401申請快速審批通道。
期待很快能有新藥面世，患者們已經等得太久了。
AD走過艱辛的冬日，BAN2401會是它的春天嗎？
回顧AD研究歷史，盡在《Medical Trend》！
[1]https://www.nytimes.com/2018/07/25/health/alzheimers-dementia-drug-treatment.html?rref=collection%2Fsectioncollection%2Fhealth
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27010616
[3]https://endpts.com/eisai-biogen-outline-an-impressive-30-and-47-advantage-for-their-alzheimers-drug-ban2401/
[4]https://www.cnbc.com/2018/07/25/biogen-and-eisai-unveil-ban2401-alzheimers-disease-trial-results.html
[5]https://www.cnn.com/2018/07/25/health/alzheimers-dementia-drug-ban2401-biogen-eisai-study/index.html
https://apnews.com/601edc06c69247828f4ef25c2b18a5f8/Hopes-rise-again-for-a-drug-to-slow-Alzheimer's-disease
[6]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01767311?term=BAN2401&rank=2
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本文作者 | 代絲雨
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