“可怕的不是生病了沒藥吃，而是吃不起。”
最近國產電影《我不是藥神》刷爆全網，收穫了無數人的眼淚，以及感動背後的發人深省。《我不是藥神》的成功很大程度上在於它以戲劇化的方式演繹了一個直擊人心的現實：一方面，病人為支付高價的原研藥而傾家蕩產，另一方面購買療效差別不大的仿製藥又涉嫌違法。
“可怕的不是生病了沒藥吃，而是吃不起。”一句簡單的臺詞，道盡了所有的心酸無奈與矛盾糾結。穿越生與死、情與法，仿製藥和原研藥之間到底有著怎樣的“愛恨情仇”？
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仿製藥不等於假藥
首先需要明確的是，仿製藥不等於假藥，仿製藥也有合法與非法之分。而合法與否，在於該藥是否獲得相應的國家上市批准。電影男主人公原型陸勇所購買的印度仿製藥Imacy並未得中國的批准，所以屬於假藥。下文提及的仿製藥，非另行說明均指合法的仿製藥。
每種原研藥都有一定的專利期，待過了專利期，或是專利權失效，其它藥廠就有權利仿製相同的藥，各個國家都鼓勵這種行為。這是因為，在市場獨佔期內，一般原研藥只有一家廠商在售賣，定價相當貴，而仿製藥一旦進入，激烈的競爭會讓價格下降很多，而價格下降意味著病人負擔減輕、國家相關保險支付減輕。據相關統計，一般而言，仿製藥的價格在原研藥的1/20左右。單就美國一個國家，2005-2014年間，低價仿製藥價就為醫藥系統節約了1.68萬億美元。
正出於此，1984年，美國頒佈的《藥品價格競爭和專利期修正案》同時涵蓋了原研藥保護和仿製藥合法競爭的內容，規範了仿製藥競爭規則，使仿製藥行業成為正規的合法行業。
該法案之前，原研藥專利未到期前，不允許研製仿製藥，而這個法案撤銷了該條限制，使得仿製藥能夠儘早地研發出來，在原研藥專利權失效時同步上市，儘快地降低醫療成本。該法案甚至還鼓勵仿製藥在原研藥專利到期前就發起專利挑戰，一旦專利挑戰成功，意味著司法判定此仿製藥不侵犯原研藥專利，可以即刻上市。為了加大這種鼓勵，第一個專利挑戰成功的首仿藥，會享有180天的仿製藥獨佔期，在這期間，美國食品藥品監督管理局(Food and DrugAdministration，以下簡稱FDA)不再批准其它仿製藥上市，首仿藥在180天內以原研藥60%-90%的價格銷售，可以迅速地回收成本。
與新藥申請相比，仿製藥申請省去了耗時耗力的臨床實驗，取而代之較為簡單的生物等效性實驗，極大地降低了申請的難度。但即便如此，仿製藥的合法上市也絕不算輕鬆，需要遵循複雜的流程（圖1、2）。
仿製藥在中國和美國上市，從申請日開始計算到最終被批准上市（如果順利的話），均至少需要3年左右時間。仿製藥若要在美國上市，從仿製藥生產商的硬件符合性建設、上游供應商GMP審計到FDA的ANDA（Abbrevitive NewDrug Application）申請，再到FDA現場檢查、拿到批文，前後大致需要32個月，並且這個時間裡並沒有包括研發。從所需資金上看，如果中國藥企想要申請在美國上市仿製藥，不考慮cGMP認證的費用，需1000萬元。cGMP費用則依據藥廠自身硬件條件而差別較大。
圖1：美國仿製藥上市流程
圖2：中國仿製藥上市流程
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原研藥 VS 仿製藥：攻與防
“為什麼一顆藥的成本只有0.5美元，卻能賣到500美元的價格？
因為那是第二顆藥的成本，第一顆的成本是50億美元。”
福布斯統計了過去十年間98家醫藥公司的新藥研發成本，擁有8-10種專利藥的大型公司推出一種新藥要投入50億美元之多。2014年，美國塔夫茨大學藥物發展研究中心（Tufts CSDD）的報告也顯示，如今，開發一種新的處方藥，平均成本已經達到了26億美元，而新藥上市前的三期臨床實驗需要約10年時間。因此，原研藥的高定價是為了能在專利期回收鉅額成本以及創造利潤的必然選擇。
表1：美國主要原研藥與仿製藥的價格差別
與之相比，仿製藥的研發費用會成數十倍減少，並且還可以省去臨床實驗，取而代之的是相對輕鬆的生物等效性實驗（耗費約為300萬元）。這是因為仿製藥的研發主要集中在如何生產業已證明有效的藥物，並且藥物的化學式也是公開的，兩者的難度與風險不可等量齊觀。
仿製藥生產的成本得以極大壓縮，再加上眾多生產商湧入，使得仿製藥售價相比原研藥極其低廉。以全球暢銷藥波立維為例，波立維（也稱為：氯吡格雷）由法國賽諾菲生產，是一種血小板聚焦抑制劑，具有強大的抗血栓作用，長期以來是全球抗血栓藥物市場的霸主，雄踞世界暢銷藥第二的寶座。2011年是專利期最後一年，其銷售額達到99.3億美元巔峰，問鼎全球最暢銷藥物。然而，2012年專利期一滿，仿製藥大量湧入，價格很快下降至原研藥的1/40，當年賽諾菲的全球銷售額腰斬至50億美元左右，並逐年下降，2016年已經只有17億美元，不到原來的1/5，相當慘烈。專利期滿，作為高富帥的高價原研藥，往往一夜之間就被打成窮醜挫。
圖3：1998-2016年波立維全球銷售額（億美元）
在如此巨大的價差衝擊下，絕多大數原研藥廠在該藥的專利期滿後生產難以為繼，不少原研藥廠最終會選擇降價，或者乾脆退出該市場。
面對首仿藥和仿製藥的競爭是每個原研藥的宿命，所以從原研藥的研發開始，廠商就會有意地構建專利壁壘。比如在該核心專利周邊如工藝、適應症、晶體等申請多個相關專利，各專利到期時間不一，並且各專利可以補充新專利，以此來封堵仿製藥仿製路徑，提高仿製難度。仿製藥廠往往要仔細研究原研藥廠的專利佈局，以防止遺漏、使用了原研藥已經擁有的專利，而造成專利挑戰失敗。而原研藥廠會有相應的策略應對，它們會通過合作，將自己的周邊專利放置在其它企業，目的是為了迷惑仿製藥廠，讓仿製藥廠無法收集完整信息，最終造成專利挑戰的失敗。
因此，專利挑戰不確定性相當大，一旦訴訟失敗，首仿藥廠將承擔數倍於仿製藥研發費用的鉅額訴訟費，並且將不得銷售仿製藥，不少實力較弱的廠家會因之退出申請。即便仿製藥廠歷經艱辛，繞過了原研藥廠的專利網絡，等來了有利於自己的裁決，但原研藥廠仍留有後手。
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不可調和的矛盾？
各國相繼制定仿製藥審批法規，其實是在鼓勵仿製藥的生產。然而，越是鼓勵仿製藥，就越要保護原研藥。
仿製藥與原研藥的界線，是專利權。專利權未失效前，對原研藥的專利保護要到位，這樣原研藥才能夠通過市場獨佔快速地回收成本，實現利潤；反之如果專利保護不到位，過度縱容仿製藥，那麼原研藥廠無法順利回收成本、獲取應有的利潤，會打擊原研藥廠研發動力，最終影響患者利益。而另一方面，在做好專利保護的基礎上，要積極鼓勵仿製藥儘快上市，制定相關的法律，明確仿製藥上市規則。
美國的醫藥研發之所以世界領先，就在於它的法律法規盡力在鼓勵仿製藥和保護原研藥上取得平衡，尤其對原研藥專利保護得十分到位。同時，美國也不會像多數國家一樣對原研藥進行價格管制，人為地壓低藥價，原研藥廠有充分的動力和能力去開發更多藥物。
那麼，矛盾就出現了，一方面是對原研藥專利保護不力，這將降低原研藥廠研發動力，最終不利於人類福祉；而另一方面，價格高昂的原研藥，讓病人不堪重負。
要解決這一矛盾，首先是要在對原研藥專利保護到位的基礎上，創造合理的制度和環境提高仿製藥廠的研發能力，從而有效地在專利期結束後降低原研藥價。
第二種方法，事實上藥廠追求的是整體利潤，如果能夠提升銷量，那麼藥廠是願意降價銷售的。以中國為例，會以把藥物納入國家醫保目錄作為談判的條件，爭取較低的價格，而一旦納入國家醫保目錄，那麼其銷量有巨大的增幅，最終能滿足藥廠的利潤需求。如果一個跨國保險機構能把幾個國家的病人聯合起來，作為共同體跟藥廠談判，那麼預計可以取得更低的價格。疾病是沒有國界的，對抗疾病也可以不分國界，這也是《我不是藥神》中所傳達的信念。
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20家制藥廠瓜分80%的仿製藥市場
新藥的開發費時費力，顯然只能是少數藥廠寡頭的遊戲，瑞士擁有全球最大的藥廠諾華和羅氏，而美國則擁有世界前十大藥廠中的6家。
在仿製藥領域，同樣是20家制藥廠統領著80%的市場。Evaluate Pharma統計顯示，2014年全球仿製藥銷售總額742億美元，前20家仿製藥總計創造了617億美元銷售額。其中，最大的四家分別市場份額分別為：梯瓦（Teva）12%，山德士（Sandoz）11%，邁蘭（Mylan）9%，艾爾建（Allergan）9%。2015年，Teva收購Allergan，市場份額躍升至21%，市場只剩下三個寡頭Teva、Sandoz、Mylan。
圖4：2014年全球市場份額最大的10家仿製藥公司
仿製藥的生產商絕非人們想象中的設備簡陋、衛生條件差、打一槍換一個基地的山寨工廠。恰恰相反，頭部仿製藥廠一般有很大的規模、悠久的歷史和深厚的科研功底。
Sandoz於1886年創立於瑞士，1996年被瑞士諾華藥業併購，員工總數27000人，歐洲和美國是其主要市場，分別佔48%與34%營收，2015年營收92億美元。其聚焦於複雜高附加值的藥物生產，主要定位於生物仿製藥，目前生物仿製藥銷售額已佔總銷售額50%,在生物仿製藥領域是無可爭議的全球領導者。2019年，全球銷售額前5的生物藥都要到期，而Sandoz都已經做好準備，未來營收會有大幅增加。
雷迪（Dr.Reddy's）是印度最大的仿製藥廠之一，成立於1984年，員工超過15000人，營收過24億美元，仿製藥銷售額佔全球2.4%。雷迪從單一的原料藥業務，通過大量的併購和建立獨立研發部門，轉向多元化仿製藥生產；與此同時成功地由本地、中東南美等非規範市場切入升級到歐美規範市場，僅2016年雷迪就提交了79個ANDA申請和3個NDA申請，而79個ANDA申請中，有18個是首仿藥申請。另一方面，雷迪不再滿足普通仿製藥，而轉向高利潤的首仿藥和生物仿製藥，2002年取得禮來公司的“重磅炸彈”藥百憂解（prozac）首仿權，僅獨佔期就帶來了6000萬美元收入。
在發展中國家中，印度和中國是兩個最大的仿製藥生產國。印度出口的藥品，仿製藥佔比已達100%，而在中國，95%的藥品批文是仿製藥。事實上論規模，中國的仿製藥工業甚至是印度5倍，然而為什麼“世界藥房”的稱號落在印度頭上呢？除了印度原來的專利法不對食品、藥品授予產品專利，不對藥品專利予以保護之外，印度在仿製藥生產中佔盡先機；也因為中國仿製藥業雖大但不強，發展無序，問題多且嚴重。
中國仿製藥業的主要問題有三個。首先，對低端原料藥市場的傾斜過重，原料藥汙染嚴重且利潤稀薄。事實上，無論是歐美髮達市場還是作為“世界藥房”的中低端仿製藥市場印度，都是從中國進口原料藥。中國醫藥工業總產值“十一五”、“十二五”複合增長率分別為23%與15.7%的高速，主要貢獻就來自於原料藥。原料藥生產汙染嚴重，並且利潤稀薄。近年來，中國的化學制劑和生物製劑開始有了不錯的發展，但仍需再上一個臺階。
不過，2016年，國家正式推行仿製藥一致性評價，參考了美國仿製藥上市的法律法規，目標是通過一致性評價政策，出清劣質仿製藥企，目前仿製藥產業整合正在進行時。
一致性評價中投資標的
華海藥業（600521），成立於1989年，是中國仿製藥企的佼佼者，公司前期通過購買的方式獲得了諸如賴諾普利等品種的ANDA文號，2011年公司首個自主研發申報的ANDA品種多奈哌齊獲批；2014年起，公司ANDA文號獲批明顯加速，2015年和2016年各獲得5個，2017年獲得10個，2018年公司新獲批吡格列酮和坎地沙坦酯氫氯噻嗪兩個ANDA品種，逐步從申報期進入收穫期。中國一致性評價政策規定，凡是在美國取得ANDA文號的，可以快速在中國通過一致性評價。華海藥業乘著一致性評價風口，出口轉內銷，號稱制藥業的“海爾”。目前中國藥品與食品監督局CFDA公佈前四批一致性評價品種中，華海藥業囊括10個品規，8個品種，是一致性評價最大贏家。
人福藥業（600079），成立於1993年，另一個有望成為出口轉內銷贏家的企業，其核心資產是麻醉業務，2008年與美國Enspire公司合作成立了普克公司（PuraCap Pharmaceutical LLC)，目前普克公司已進入收穫期，2015、2016年分別獲利ANDA批文，2015年即實現了扭虧為盈，銷售額在美國超2億。2016年，拆資5.5億美元完成對Epic Pharma及關聯企業的收購，Epic Pharma擁有杜冷丁等管制類藥物的生產資質和銷售經驗，與人福藥業的麻醉業務高度協同，同時Epic Pharma在研項目超過30個，截至2016年，大部分已提交ANDA申請，其中有3個是首仿申請。
1.價格較低。2017年，華東醫藥的50mg劑型每片平均銷售價格為1.64元，拜耳的拜糖蘋50mg劑型每片平均銷售價格為2.09元，高出了0.45元。於一個需要常年口服阿卡波糖的患者，在每天吃6片的情況下，1年下來使用拜糖蘋的花費只比國產阿卡波糖多出986-1490元。事實上價格優勢並不大，關鍵在第二個原因。
2.抓住了基層市場。糖尿病的患者，農村的數量也十分龐大，2012年中國18歲及以上居民糖尿病患病率為9.7%，其中城市為12.3%，農村為8.4%，如果把醫療供給並不便利的四五線城市化歸為基層市場，事實上基層市場會大於中心城市。隨著分級診療政策的逐步推進，未來糖尿病基層醫療機構用藥市場潛力巨大，而華東醫藥深耕國內藥品市場多年，對基層渠道的掌控力顯著高於外企。
信立泰（002294）&樂普醫療（300003），球抗血栓藥物市場的霸主波立維（氯吡格雷），在中國的市場規模很大，2016年已達194億元，並且還有增長空間。而信立泰和樂普醫療均是波立維的仿製藥廠，市場佔比分別約為30%和10%，原研藥廠賽諾菲佔比60%。據各省中標信息，2017年75mg劑型的氯吡格雷，信立泰平均招標價格8.42元/片，樂普醫療平均招標價6.80元/片，賽諾菲平均招標價高達15.98元/片，比信立泰高出89%，比樂普醫療高出135%，信立春&樂普醫療的進口替代正在加速。
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