2006年，佟丽娅大二时出演由尔冬升执导的电视剧《新不了情》，凭借剧中“李再爱”一角的清丽表现，获得好评，自此正式出道
2007年，佟丽娅出演了中央戏剧学院的现代话剧《蝴蝶是自由的》；同年，她还领衔主演了现代青春爱情剧《空巷子》，并在剧中饰演了命运多舛的美丽美丽女孩齐乔、而这也是佟丽娅首次在影视剧中担任女主角 ；此外，佟丽娅还出演了现代缉毒剧《红蝎子》
2008年，在电视剧《母仪天下》中佟丽娅出演剧中的“赵飞燕”一角。佟丽娅凭借扎实的舞蹈功底和演技成功塑造了“赵飞燕”一角，饰演古装造型。同年，在生活剧《我是一棵小草》中，佟丽娅饰演岳小梅。
2009年，佟丽娅又出演了《人活一张脸》，《大屋下的丫鬟》，《烟雨斜阳》三部电视剧。
2010年，佟丽娅首次搭档霍建华，在《怪侠一枝梅》饰演荆如忆。在电视剧《无懈可击之美女如云》饰演姚辉。在《我的经济适用男》饰演何小君。
2011年，《唐宫美人天下》饰演舞倾城。佟丽娅在《美人天下》中再次扮演擅长歌舞的舞倾城。佟丽娅搭档杨幂、冯绍峰在《宫锁心玉》饰演层次丰富，舞艺精湛的“年素言”。
2011年，《唐宫美人天下》饰演舞倾城。佟丽娅在《美人天下》中再次扮演擅长歌舞的舞倾城[4]。佟丽娅搭档杨幂、冯绍峰在《宫锁心玉》饰演层次丰富，舞艺精湛的“年素言”。
2013年，担任第四届“中国大学生电视节”形象代言人。[6]1月，在电视剧《刀客家族的女人》饰演葛大妮。在电视剧《唐山大地震》中饰演女一号万小灯。在小说改编电影《致我们终将逝去的青春》饰演施洁。
2014年7月24日《产科医生》登陆北京卫视、山东卫视。佟丽娅在电视剧《恋爱的那点事儿》中出演女主角“亚熟女”于湖新。在电视剧《恋恋不忘》中扮演女主角吴桐，与言承旭饰演的霸道总裁上演爱情故事。
015年受邀参加央视春晚，表演节目《国色天香》，2月16日，节目因故被撤 。2月26日，路遥同名小说改编的电视剧《平凡的世界》首播，佟丽娅饰演“新时代新女性的代表者”田润叶 。
2016年，佟丽娅与章子怡、彭于晏、周冬雨等人合作主演的现代爱情悬疑片《奔爱》在全国上映 ，而她在片中则饰演了身份神秘莫测的大明星叶依依；10月、其主演的现代动作警匪片《惊天破》上映；
2017年，佟丽娅与张鲁一搭档主演热血抗战剧《爱国者》，她在剧中饰演的则是天真烂漫又信仰坚定的革命战士舒婕；
2016年1月30日下午，佟丽娅在微博上晒出自己和宝宝、丈夫三个人的牵手照，随后，陈思诚也转发微博道：“朵朵，今后是咱爷俩保护妈妈~”。
2012年9月1日，参加时尚芭莎慈善夜十周年庆典，为慈善献力献爱心。
2013年4月20日，420芦山强烈地震后，通过基金会为芦山地震灾区捐款；4月28日，参加在四川卫视现场直播的“中国爱·420芦山强烈地震大型公益特别节目”中，为灾区祈福
2013年7月参加了《公益中国》的节目录制。她先去看望了远在关爱中心的智障与伤残儿童，并现场捐款5万。9月佟丽娅发起捐助音乐教育培训基地
016年7月，湖北遭受特大暴雨，佟丽娅、陈思成夫妇向湖北灾区捐款100万元，帮灾区人民度过难关。同时也希望社会各界关心湖北灾情，众志成城战胜这次自然灾害
佟丽娅还在大学就读时便被誉为中央戏剧学院2004级的校花。
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