茅益民：加強基於大數據的藥物性肝損傷的科學研究和監管

茅益民

基金項目：“十三五”科技重大專項；國家自然科學基金課題

作為重要的藥源性疾病之一，藥物性肝損傷（DILI）是新藥上市前研發失敗、上市後增加警示以及撤市的最主要原因。目前已知可引起DILI的藥物、草藥和膳食補充劑繁多，涉及各類處方藥、非處方藥、中草藥和膳食補充劑（HDS），DILI發生具有不可預測的特點，即使同一種藥物在不同人群中應用導致肝損傷的特點也不盡相同。因此，複雜的藥物種類、可能導致的不同肝損傷類型和複雜的人群異質性，決定了針對DILI的科學研究和監管具有極大的挑戰性。

1複雜的臨床表型帶來的挑戰

DILI的臨床表型複雜，可表現為目前已知的幾乎所有的急性、亞急性和慢性肝損傷類型，輕者僅表現為輕中度的肝酶升高，重者可導致肝衰竭，甚至死亡。在美國肝移植中心，DILI已超過其他病因成為引起急性肝衰竭的最主要原因。而且，根據現有的報道，不同藥物，可導致同樣的損傷類型；一種藥物在不同敏感個體，可導致不同的損傷類型，如二甲胺四環素可引起3種不同的DILI類型：急性肝細胞壞死、微泡性脂肪變和自身免疫性肝炎。

從監管角度，可以根據DILI的不同臨床表現、嚴重程度和預後進行分類管理，並採取不同的監管措施。然而，挑戰是顯而易見的。

或許，可以從Kaplowitz教授提出的具有里程碑意義的DILI發病機制的上下游學說找到部分答案，具有藥物特異性的導致肝臟受到最初打擊的上游事件，以及隨之激發的肝細胞損傷與個體保護途徑間構成的下游事件之間的動態過程，涉及藥物代謝、肝細胞死亡機制及相應的信號傳導調控途徑、線粒體功能損傷、免疫損傷、遺傳和環境因素等諸多方面，決定了損傷的嚴重程度和預後。但是，這可能還只是我們認知到的冰山一角。

2診斷帶來的挑戰

DILI的診斷是一個臨床極具挑戰性的話題。如反映肝損傷的生物標誌物ALT的正常界值究竟應該是多少、DILI診斷時ALT應該超過多少倍正常值上限（ULN）、藥物引起的ALT升高但低於界定的ULN應如何評價、GGT是否可以作為膽汁淤積型肝損傷的生物標誌物，等等。所有這些問題都是目前面臨的實際挑戰。

肝損傷和藥物的因果關係評估也困難重重。儘管Roussel Uclaf因果關係評估法（RUCAM）被美國和中國的DILI診療指南推薦，用於評估在臨床實踐中肝損傷和藥物的因果關係，但RUCAM量表存在再激發的權重過重、對酒精等參數的界定不明確、靈活性和重複性差等缺陷。而且，尤其對於創新藥的臨床試驗階段，由於受試者是首次應用創新藥，往往缺乏再激發的條件和可能性，創新藥既往是否報道可以引起肝損傷的信息缺如，在這種情況下，RUCAM量表無法對此兩項進行打分。因此，RUCAM量表在創新藥的臨床試驗中的適用性會受到很大的影響。美國DILI臨床協作網（US-DILIN）提出的結構性專家診斷程序，儘管被認為是疑似患者確診的“金標準”，但因複雜的程序而無實踐中的可操作性。發展新的量表或評估系統，改善目前方法的侷限性，增加普適性和可操作性，是今後DILI領域重要的任務。

在新藥的臨床試驗階段是否應納入可控、穩定的慢性乙型肝炎、NAFLD患者群，儘可能使臨床試驗人群接近新藥上市後的真實世界人群，以更可觀全面的評價新藥的肝臟安全性，是值得思考的爭議問題。

3國際經驗：建立數據庫和樣本庫，更好認知DILI

自20世紀90年代起，西班牙、美國、歐洲、西班牙-拉丁美洲等都先後建立了專門的DILIN。而且，作為促進DILI基礎和臨床研究長期計劃的一部分，2012年10月1日，美國國家糖尿病、消化和腎病研究所的肝病研究院與美國國家醫學圖書館合作創立的LiverTox網站正式發佈。這些國際性的協作網絡，均建立了針對DILI的數據庫和樣本庫，開展前瞻性的轉化研究。

從遺傳背景層面預測特定個體對某種藥物肝毒性的易感性，可以幫助早期識別高風險人群。US-DILIN和歐洲的學者，聯合開展了一些關於生物標誌物的研究，如目前發現的人類白細胞抗原（HLA）的基因多態性與特定人群對一些藥物引起肝毒性的易感性增加相關。在最新發表的包括864例DILI患者和10 588例匹配的健康對照全基因關聯研究中發現，HLA-A*3301位點與特比奈芬、非諾貝特和噻氯匹啶引起的DILI相關。

急性DILI發作後的自然史情況如何，來自US-DILIN長期隨訪的數據庫，提供了一些重要信息。根據US-DILIN數據庫的分析，急性DILI發作後有約10%患者在6個月內死亡或需接受肝移植，高AST、膽紅素水平和PT延長是DILI患者6個月內死亡或需接受肝移植的危險因素。分析數據庫中107例死亡患者發現，64%患者死亡的直接原因為DILI，多為急性、亞急性肝衰竭，也有部分患者死於慢性肝衰竭和急性膽汁淤積。19%患者在急性DILI發作後6個月肝臟生化指標仍未恢復，提示為慢性DILI或恢復延遲。與6個月恢復正常者相比，6個月生化指標仍未恢復者的年齡更大、可疑藥物應用時間更長、發作時的中位ALP水平更高、ALP峰值水平更高、膽汁淤積型損傷所佔的比例更高。這些信息提示，

同樣，來自US-DILIN長期隨訪的數據庫提示，有肝病基礎的DILI患者肝損傷更為嚴重，且病死率顯著增高；無論潛伏期的長短，對DILI患者的臨床結局影響無差異；≥65歲老年患者更易發生膽汁淤積型損傷；DILI患者伴有嚴重皮膚反應的DILI患者死亡風險更高。

至於如何預測DILI患者的臨床結局，新近2項來自歐美的研究也展示了重要的進展。在一項研究中，研究者發現藥物引起的急性肝衰竭患者血中集落刺激因子水平較高者，其生存率較高，而死亡或需接受肝移植者則水平較低。在另一項研究中，研究者在分析美國食品藥品監督管理局批准的354個口服藥物後，利用藥物的劑量、親脂性和活性代謝產物有無而建立了一種預測臨床預後的嚴重程度的模型——DILI Score；當DILI Score≥7時，提示導致嚴重臨床結局的風險較高，而當DILI Score＜3時，提示導致嚴重臨床結局的風險較低。

在DILI的診斷方面，Benesic等報道了單核細胞源性肝細胞樣細胞（MH細胞）在評估肝損傷和藥物因果關係中的價值。該研究通過MH細胞體外毒性試驗結果與RUCAM進行比較，判斷在DILI診斷中的價值，結果發現，

上述近年在DILI領域取得的研究進展，均得益於歐美國家建立的大型數據庫和樣本庫，使我們得以更好地認知DILI。而且，近年美國食品藥品監督管理局要求，凡是需在美國註冊上市的新藥臨床試驗，其臨床試驗數據均需通過eDISH（一種評估嚴重DILI的可視化軟件）來評估新藥的肝臟安全性。

鑑於在DILI領域，尚有大量未被滿足的臨床需求，因此，可以借鑑國際上的經驗，在我國建立DILI的大型數據庫和樣本庫，開展轉化研究，為科學監管提供科學依據。自2014年Hepatox網站發佈以來，我們已基於此網絡平臺在全國開展了回顧性和前瞻性的DILI研究，也建立了超過3萬例的DILI數據庫，但加強基於大數據的DILI科學研究和監管，加強學界和藥監部門的溝通、協作，仍有很多工作要做，只有這樣，才能更多地認知DILI，科學監管才成為可能。

引證本文：茅益民. 加強基於大數據的藥物性肝損傷的科學研究和監管［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(6): 1166-1168.

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