公元1642年3月，李自成帶著起義軍在河南一帶發展，到了豫東的時候，起義軍人數發展到近百萬，聲勢浩大。3月20日到4月中旬，李自成率領起義軍連克太康、歸德、杞縣等縣，然後第三次攻打開封。他接受前兩次攻打開封失利的教訓，採取了圍而不打的策略。
崇禎得到了開封告急的消息後，派丁啟睿前去救援。這次援軍由兵部尚書丁啟睿率領，保定總督楊文嶽副之，調集左良玉、虎大威、楊德政、方安國、姜名武等各路總兵，號稱40萬大軍。崇楨皇帝親賜丁啟睿尚方寶劍、飛魚服及印信。丁啟睿書生出身，沒有什麼軍事才能，並且處事優柔寡斷，絕不是個將才。任命丁啟睿當最高軍事長官，是因為崇楨皇帝生性多疑又剛愎自用，把朝中能打仗的將領殺的殺、免的免，實在無人可用了。6月，他們抵達了開封門外的朱仙鎮。當年，岳飛曾在這裡以五百騎兵打敗金兀朮的十萬大軍，這是岳飛一生中最後一次也是功業最大的一場大戰。
李自成和眾將分析商量對策，制定了一個戰鬥策略：各個擊破。於是下令留下部分人馬圍著開封，切斷官軍與守軍間的聯繫；大部分人馬去朱仙鎮西面高地，修築炮臺；在朱仙鎮西南沿洧水挖掘深壕，壕寬丈餘，環繞百里，待機殲敵。
這次丁啟睿調集的幾路總兵官，左良玉、虎大威、楊德政、方安國等，都是明軍將領中的佼佼者，是在鎮壓農民起義的戰爭中屢立戰功的驍將，其中最出名的、兵力最強的當屬左良玉。左良玉為人桀傲不馴，有10幾萬人馬，他的部隊雖有一定的戰鬥力，但軍紀很壞，危害百姓，燒殺搶掠，姦淫婦女，無惡不作，其實就是一支打著官軍旗號的土匪。而且左良玉職位最低，贏了功勞也是其他人的，他不能把老本全部賠進去，因此官軍各自心裡打著小算盤。
首先，楊文嶽被起義軍斷水、斷糧、斷補給。楊文嶽多次派人向開封城和丁啟睿、左良玉求援，可是那兩位老闆竟然坐視不理，楊老闆一生氣，也不向起義軍開炮了。然後，闖王派手下勇將劉宗敏、高一功帶2萬義軍猛攻官軍驍將虎大威。虎大威的官軍因為補給路線受阻，個個沒有戰鬥力，因此被義軍消滅得所剩無幾。最後，闖王和劉宗敏夾擊左良玉，左部陣勢大亂，紛紛掉入壕溝，兵士的屍體把壕溝都填滿了，左良玉就從這些士兵的屍體上踏過壕溝，逃得一條性命。
左良玉逃得最快，他一口氣逃了上千裡，一直逃回湖北襄陽。丁啟睿最狼狽，把皇帝賜於的尚方寶劍、敕書和印信全部丟失。朱仙鎮一戰過後，左良玉10幾年經營的10幾萬精兵只剩下1萬多人，虎大威更是隻剩殘兵幾十人跟隨，虎大威氣得要自殺，被左右攔了下來。起義軍獲降卒數萬，馬騾7000餘匹，軍械火器不計其數，復圍開封。此戰，李自成臨機應變，圍城打援，擊敗明軍主力，為奪取中原奠定了基礎。
崇楨聽到失敗的消息，勃然大怒。丁啟睿被革職入獄查辦，楊文嶽被革職，命其戴罪防守汝寧，不久楊文嶽、虎大威就在汝寧戰死。總兵官楊德政最倒黴，被下令立即斬首，成了替死鬼。對戰死沙場的姜名武則予以褒獎，贈特進榮祿大夫、右總督，不過是些虛銜。
奇怪的是，左良玉不聽號令，首先帶兵逃跑，對這次大敗是應負主要責任的人，崇楨皇帝不但不治罪，反而“發帑金五萬，戶部金十萬，及銀牌、布幣，犒左良玉軍”。原因只有一個，因為左良玉還握有重兵，所以崇楨皇帝還要籠絡他。賞罰如此不明，明朝江山很快就覆滅也就不足為奇了。
朱仙鎮一戰，明王朝的精銳部隊被一舉擊潰，從軍事上根本動搖了明王朝的統治。這次大戰後不到兩年，李自成率農民起義軍攻入北京，明王朝宣告滅亡。
(正史《明史》有記載)
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