藥品委託生產出問題了誰負責？國家藥監局“指揮棒”來了

文 | 健識局 申海晶

編 | 健識局 嚴冬雪

國慶假期剛過，國家藥監局就又放出大招。

10月9日，國家藥監局發佈《藥品委託生產質量協議指南（2020年版）》（簡稱“指南”），旨在規範藥品委託生產，確保藥品質量安全。

作為《藥品管理法》《藥品生產監督管理辦法》等的進一步補充，上述文件對藥品上市許可持有人和受託生產企業在藥品質量保證方面須履行的義務做出了更加細緻的界定和規範。在促進藥品生產監管力度升級的同時，也將促進顛覆性監管規則的進一步落地。

近年來，在國家鼓勵藥械創新的大方向之下，大批專注新藥研發的企業湧現，跨境委託生產也並非新鮮事。

毫無疑問，上市許可與生產許可分開後，市場的靈活度將大大增加，在全生命週期監管，責任更加集中的情況下，藥品質量也更有保障。然而對於具體持有人來說，如果不能更好地把好質量關，也很可能因為委託生產企業不符合GMP等問題而吃大虧。

可以看到，2020年3月份，美國新基的紫杉醇白蛋白（現已被施貴寶收購），就曾因為其在境外的委託生產企業被中國國家藥監局飛檢查出不符合GMP要求，而遭到產品暫停進口、銷售、使用，被取消第二批國採中選資格等一系列打擊。直接市場損失就在億元以上，負責其中國市場推廣的百濟神州股價也一度大跌。

在新修訂的《藥品管理法》及其配套文件相繼落地之後，中國醫藥監管已經進入了新紀元。藥品上市許可與生產許可分開的基礎上，委託生產的情況也將大幅增加。監管趨嚴之下，委託生產的風險也越顯突出。

上述指南對減少類似慘劇的發生有重要意義。而隨著相關政策落地，中國醫藥監管模式和市場格局也將徹底顛覆。

主體責任明確

中國藥品生產質量管理趨嚴

指南明確指出，在簽署協議時，應明確雙方在履行藥品GMP規定、確保藥品質量中需要承擔的法律責任——持有人依法對藥品生產全過程中藥品的安全性、有效性、質量可控性負責。

也就是說，持有人需要對藥品質量負總責，這也與新修訂的《藥品管理法》中對持有人主體責任保持一致。

事實上，在藥品委託生產過程中，藥品出現質量問題，究竟該由誰來負責，一直是業界爭論的話題。

在行業一個經典案例中，廣東怡康製藥委託韶關市居民製藥生產抗骨增生片，結果中間由於受委託企業存在中西藥生產交替共線，清場不徹底等問題，抗骨增生片與氯芬黃敏片發生了交叉汙染。最終兩家企業都被收回了GMP證書。

也曾有人主張如果是生產不符合GMP等原因造成的問題由受委託企業負責，如果是產品配方問題由委託方負責。

藥監部門相關負責人接受媒體採訪時表示，釐清持有人和受託企業之間的質量安全責任也是核心問題之一。上述指南給出的權威指導，既是與國際接軌，也有助於充分落實質量安全責任。

在上市、生產許可解綁之後，無論是出於優化資源配置、避免重複建設的考慮，還是處於優勢互補，提高產能的考慮，委託生產市場都將持續擴大。這也為在仿製藥大淘汰中落敗的企業提供了一線生機。

前期試點數據顯示，截至2018年9月底，北京、天津、河北等10個試點省市收到的1118件持有人申請中，約有35.1%選擇合同生產，其中生產企業佔38.1%；約有35.9%明確表示不考慮新建廠房或生產線，另有一部分申請主體表示暫不考慮新建廠房或生產線。

擬承接合同生產的企業中，也約有53.3%有意向發展成為國際流行的合同生產組織。

在明確主體責任的情況下，上市許可持有人也勢必加入到規範質量管理的行列。這也意味著，中國藥品生產質量管理規範程度將整體提高。

委託風險凸顯

大批企業被收回GMP證書

隨著監管重心從事前轉向事中事後監管，以及境外飛檢的增加的情況下，上市許可持有人與生產分開後，質量風險也在增加。

可以看到，因GMP不符合規定，已有大批藥企被責令整改，甚至直接收回GMP。

其中，政策風向剛剛轉移的2018年最慘烈，全國共有236張GMP證書被收回。另據國家藥監局公開數據，當年還有4443家企業被責令整改。

對於委託生產者來說，生產企業GMP不符合要求頻頻被查處的背後是痛失市場利好的巨大的風險。以紫杉醇白蛋白為例，表面上看相關方只是失去了上億元的收入，實際上，在帶量採購推波助瀾，石藥、恆瑞、齊魯合力圍剿之下，一年後，其失去的是原本擁有的，對這一市場絕對主導權。

而在合作方質量管理疏忽的情況下，痛失市場利好的委託方也不止施貴寶和百濟神州。

因此指南中，除了強調委託方（持有人）的主體責任，要求其在委託生產期間，對受託生產的全過程進行指導和監督外，也明確了對受委託方的要求，包括：

另據藥監部門相關解讀，指南所說的質量協議，並不是商業協議，更多是日常監管和執法檢查的依據。質量協議也需提交，相關法定責任和約定責任的履行，將受到藥監部門督促。

可以預見，在新的全過程、全生命週期監管模式中，藥品生產過程將越來越規範，不能滿足要求的企業將被淘汰。