新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，簡稱新冠肺炎）是由新型冠狀病毒2019-nCoV（又稱為SARS-CoV-2）感染引起的傳染性疾病。 截至 2020年2月29日，全球範圍內已經有10萬餘人感染2019-nCoV，其中重症和危重症患者的治療是臨床上的主要問題，除了常規的抗病毒治療以外，如何安全有效地控制炎症反應和組織損傷至關重要。人臍帶間充質幹細胞來源豐富、製備方便，被認為具有抑制炎症反應、損傷組織歸巢和修復等功能，在自身免疫性疾病等治療中具有重要作用。筆者曾公開過臍帶間充質幹細胞治療新冠肺 炎危重症患者的病例報告，發現間充質幹細胞能夠明顯抑制炎症反應並修復損傷組織。本文將針對1例採用人臍帶間充質幹細胞聯合抗病毒等方法治療的70歲女性新冠肺炎重症患者的治療過程和效果進行探討。
資料與方法
1.資料：對在玉溪市第一人民醫院 1 例 COVID-19 感染的重症肺炎住院患者進行 MSC 靜脈移植治療臨床研究 （醫院倫理委員會批准號：2020 倫審 L 第 1 號）。患者為女性，70 歲，有多年高血壓病史。曾於 2010 年 1 月 19 日接觸過來自武漢的親屬，2020 年 1 月 30 日出現無明顯誘因的陣發性咳嗽被送醫院治療，次日咽拭子樣本檢測結果報告為2019-nCoV 陽性，CT 檢查顯示肺部感染徵象，確診為 2019-nCoV感染肺炎。患者住院期間的主要身體指徵和治療情況見圖 1、表 1，除了不斷出現咳嗽症狀以外，還間斷性地出現乏力、發燒、腹瀉和胸悶等症狀。患者在入院第 6～14 天出現不同程度的呼吸衰竭症狀，在第 6～9 天，患者血液中 proBNP、Lac等反映組織損傷的多個標誌物明顯升高。炎症因子 IL-6、CRP 以及中性粒細胞計 數和中性粒細胞 / 淋巴細胞比值也隨之顯著升高， 2 月 5 日、16 日複查 CT 影像顯示雙上肺、雙下肺 片狀密度增高影，雙肺病變呈進行性加重趨勢。2 月 19 日。經專家會診後診斷為新型冠狀病毒肺炎 （危重型）。針對患者的這些症狀，除了抗病毒和抗感染治療以外，還進行了高流量鼻導管氧療等支持治療。隨後依據國家衛健委最近發佈的《新型冠狀病毒肺炎診療方案 （試行第六版）》，
增加了阿比多爾和磷酸氯喹進行抗病毒治療。 圖1：患者住院期間的基本症狀和治療情況
表2：患者住院期間的主要血液生化指標
2.方法：細胞製備和移植：由雲南雅盛醫療科技有限公司、雲南濟慈再生醫學研究院有限公司、深圳市北科生物科技有限公司聯合免費提供臨床級hUC-MSC（中國食品藥品檢定研究院檢定合格報告編號：SH201401060）。在原治療方案的基礎上，分別於 2 月 20、23、26 日按 1×106個細胞 /kg 體重的劑量及約 40 滴 /min 的速度靜脈滴注細胞。觀察指標：包括主要安全性指標 （輸注和變態反應，繼發感染和危及生命的不良事件） 和主要功效指標 （細胞因子變異水平，血漿中 C 反應蛋白水平和血氧飽和度），次要療效指標 （患者症狀和體徵，淋巴細胞亞群絕對計數分析，胸部CT）。
結果
患者在接受細胞治療期間仍然維持常規治療方案，未出現與細胞治療相關的不良反應，見圖 1、表 1。幹細胞治療期間，患者的淋巴細胞數量不斷回升，尤其是 T 細胞計數 （包括 CD4+T 細胞和 CD8+ T 細胞） 明顯回升直至正常水平，NK細胞和 B 細胞計數也持續回升；與之相對應的是，中性粒細胞 / 淋巴細胞比值持續下降，主要的炎症因子 IL-6 和 CRP 水平持續下降，見圖 2。幹細胞治療後患者肺部炎症反應明顯減輕，見圖 3。
圖2：患者住院期間血液中的免疫細胞、IL-6 和C 反應蛋白的變化情況
圖3：患者治療前後肺部CT
討論
新冠肺炎輕中症患者的致死率相對較低，而重症和危重症致死率較高，是臨床治療的重點，目前有多種抗病毒的藥物相繼在開展臨床試驗。但從臨床實踐看，對於重症和危重症患者，除了抗病毒以外，迅速抑制肺部的炎症反應、
改善患者的呼吸狀況可能是救治的關鍵。糖皮質激素等免疫抑制藥物有諸多的副作用，並且會損傷患者的抗病毒免疫反應。因此，尋找既能抑制炎症又不影響患者免疫能力的療法至關重要。本例研究結果顯示在幹細胞輸注期間，炎症反應和炎症因子明顯降低，而患者的淋巴細胞尤其是 T 細胞和 NK細胞的數量卻在不斷地回升，提示這是一種有前景的治療方法。結合當前對新冠肺炎的認識及筆者之前的報道，筆者推測人異體臍帶間充質幹細胞主要可能通過以下幾個方面使新冠肺炎筆者獲益:（1） 損傷組織的歸巢和修復，主要可能是通過分泌促進組織再生的因子來實現；
（2） 抑制炎症反應，主要可能是通過分泌抑制炎症的因子，以及表達 IL-6、G-CSF等炎症因子受體的中和作用降低炎症；
（3） 上述作用為中性粒細胞的下降和 淋巴細胞的增殖提供了良好的環境。這些效果與抗病毒藥物或者提升淋巴細胞數量和功能的藥物聯用，為最終清除病毒提供了幫助。此外，除了 IL-6，筆者發現患者血液中的IL-2、IL-4、IL-10、TNF-α 和 IFN-γ 等因子並無 明顯的升高。從筆者的結果中也可以看出，相對於單一種類的細胞計數，中性粒細胞 / 淋巴細胞的比值可能是反映新冠肺炎患者炎症狀況的更好指標，這與其他課題組的報道基本一致。從 CT 影像的結果也可以看出，單純的使用抗病毒藥物對於迅速改善肺部的炎症效果不是特別理想，需要與臍 帶間充質幹細胞輸注等損傷修復的療法進行聯合。
總之，儘管本文只是個例探討，但結合筆者和其他課題組之前的研究結果，筆者認為臍帶間充質幹細胞在新冠肺炎重症和危重症患者的救治方面具有重要的應用前景。
