新型冠状病毒肺炎（COVID-19，简称新冠肺炎）是由新型冠状病毒2019-nCoV（又称为SARS-CoV-2）感染引起的传染性疾病。 截至 2020年2月29日，全球范围内已经有10万余人感染2019-nCoV，其中重症和危重症患者的治疗是临床上的主要问题，除了常规的抗病毒治疗以外，如何安全有效地控制炎症反应和组织损伤至关重要。人脐带间充质干细胞来源丰富、制备方便，被认为具有抑制炎症反应、损伤组织归巢和修复等功能，在自身免疫性疾病等治疗中具有重要作用。笔者曾公开过脐带间充质干细胞治疗新冠肺 炎危重症患者的病例报告，发现间充质干细胞能够明显抑制炎症反应并修复损伤组织。本文将针对1例采用人脐带间充质干细胞联合抗病毒等方法治疗的70岁女性新冠肺炎重症患者的治疗过程和效果进行探讨。
资料与方法
1.资料：对在玉溪市第一人民医院 1 例 COVID-19 感染的重症肺炎住院患者进行 MSC 静脉移植治疗临床研究 （医院伦理委员会批准号：2020 伦审 L 第 1 号）。患者为女性，70 岁，有多年高血压病史。曾于 2010 年 1 月 19 日接触过来自武汉的亲属，2020 年 1 月 30 日出现无明显诱因的阵发性咳嗽被送医院治疗，次日咽拭子样本检测结果报告为2019-nCoV 阳性，CT 检查显示肺部感染征象，确诊为 2019-nCoV感染肺炎。患者住院期间的主要身体指征和治疗情况见图 1、表 1，除了不断出现咳嗽症状以外，还间断性地出现乏力、发烧、腹泻和胸闷等症状。患者在入院第 6～14 天出现不同程度的呼吸衰竭症状，在第 6～9 天，患者血液中 proBNP、Lac等反映组织损伤的多个标志物明显升高。炎症因子 IL-6、CRP 以及中性粒细胞计 数和中性粒细胞 / 淋巴细胞比值也随之显著升高， 2 月 5 日、16 日复查 CT 影像显示双上肺、双下肺 片状密度增高影，双肺病变呈进行性加重趋势。2 月 19 日。经专家会诊后诊断为新型冠状病毒肺炎 （危重型）。针对患者的这些症状，除了抗病毒和抗感染治疗以外，还进行了高流量鼻导管氧疗等支持治疗。随后依据国家卫健委最近发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 （试行第六版）》，
增加了阿比多尔和磷酸氯喹进行抗病毒治疗。 图1：患者住院期间的基本症状和治疗情况
表2：患者住院期间的主要血液生化指标
2.方法：细胞制备和移植：由云南雅盛医疗科技有限公司、云南济慈再生医学研究院有限公司、深圳市北科生物科技有限公司联合免费提供临床级hUC-MSC（中国食品药品检定研究院检定合格报告编号：SH201401060）。在原治疗方案的基础上，分别于 2 月 20、23、26 日按 1×106个细胞 /kg 体重的剂量及约 40 滴 /min 的速度静脉滴注细胞。观察指标：包括主要安全性指标 （输注和变态反应，继发感染和危及生命的不良事件） 和主要功效指标 （细胞因子变异水平，血浆中 C 反应蛋白水平和血氧饱和度），次要疗效指标 （患者症状和体征，淋巴细胞亚群绝对计数分析，胸部CT）。
结果
患者在接受细胞治疗期间仍然维持常规治疗方案，未出现与细胞治疗相关的不良反应，见图 1、表 1。干细胞治疗期间，患者的淋巴细胞数量不断回升，尤其是 T 细胞计数 （包括 CD4+T 细胞和 CD8+ T 细胞） 明显回升直至正常水平，NK细胞和 B 细胞计数也持续回升；与之相对应的是，中性粒细胞 / 淋巴细胞比值持续下降，主要的炎症因子 IL-6 和 CRP 水平持续下降，见图 2。干细胞治疗后患者肺部炎症反应明显减轻，见图 3。
图2：患者住院期间血液中的免疫细胞、IL-6 和C 反应蛋白的变化情况
图3：患者治疗前后肺部CT
讨论
新冠肺炎轻中症患者的致死率相对较低，而重症和危重症致死率较高，是临床治疗的重点，目前有多种抗病毒的药物相继在开展临床试验。但从临床实践看，对于重症和危重症患者，除了抗病毒以外，迅速抑制肺部的炎症反应、
改善患者的呼吸状况可能是救治的关键。糖皮质激素等免疫抑制药物有诸多的副作用，并且会损伤患者的抗病毒免疫反应。因此，寻找既能抑制炎症又不影响患者免疫能力的疗法至关重要。本例研究结果显示在干细胞输注期间，炎症反应和炎症因子明显降低，而患者的淋巴细胞尤其是 T 细胞和 NK细胞的数量却在不断地回升，提示这是一种有前景的治疗方法。结合当前对新冠肺炎的认识及笔者之前的报道，笔者推测人异体脐带间充质干细胞主要可能通过以下几个方面使新冠肺炎笔者获益:（1） 损伤组织的归巢和修复，主要可能是通过分泌促进组织再生的因子来实现；
（2） 抑制炎症反应，主要可能是通过分泌抑制炎症的因子，以及表达 IL-6、G-CSF等炎症因子受体的中和作用降低炎症；
（3） 上述作用为中性粒细胞的下降和 淋巴细胞的增殖提供了良好的环境。这些效果与抗病毒药物或者提升淋巴细胞数量和功能的药物联用，为最终清除病毒提供了帮助。此外，除了 IL-6，笔者发现患者血液中的IL-2、IL-4、IL-10、TNF-α 和 IFN-γ 等因子并无 明显的升高。从笔者的结果中也可以看出，相对于单一种类的细胞计数，中性粒细胞 / 淋巴细胞的比值可能是反映新冠肺炎患者炎症状况的更好指标，这与其他课题组的报道基本一致。从 CT 影像的结果也可以看出，单纯的使用抗病毒药物对于迅速改善肺部的炎症效果不是特别理想，需要与脐 带间充质干细胞输注等损伤修复的疗法进行联合。
总之，尽管本文只是个例探讨，但结合笔者和其他课题组之前的研究结果，笔者认为脐带间充质干细胞在新冠肺炎重症和危重症患者的救治方面具有重要的应用前景。
