前段時間閱讀文獻的時候，筆者發現一篇論文在類似研究已經發了兩次的情況下仍然發了出來，並且發表的雜誌還不差。帶著滿腹的好奇，筆者認認真真地讀了讀三篇論文。畢竟，課題被搶發是誰也不願意碰到的事情，但萬一碰到了，就得好好向那些挽狂瀾於既倒的人學習。
第一篇論文於2016年發表於《Protein & Cell》，研究人員發現調控自噬和溶酶體的轉錄因子TFEB可發生乙酰化，並且鑑定了乙酰化位點，證明去乙酰化酶Sirt1可引起TFEB去乙酰化。功能上，去乙酰化的TFEB促進溶酶體的生物發生，有助於小膠質細胞清除β澱粉樣蛋白。
第二篇論文於2018年發表於《Autophagy》，研究人員發現一種用於癌症化療的去乙酰化酶抑制劑SAHA能夠激活癌症細胞的溶酶體功能。機制上，他們發現SAHA處理通過提高TFEB的乙酰化激活其活性，促進溶酶體的生物發生。他們鑑定了TFEB的乙酰化酶ACAT1和去乙酰化酶HDAC2，也找到了一組乙酰化位點。功能上，TFEB乙酰化介導的溶酶體激活在SAHA引起癌細胞發生的自噬和凋亡過程中發揮重要作用。
顯而易見，第二篇論文和第一篇論文的機制雖然都落腳於TFEB的乙酰化，但也有明顯的不同。第一篇文章乙酰化抑制TFEB活性，第二篇文章則是激活TFEB活性。當然，正如第二篇文章的作者討論指出的一樣，可能和細胞受到的刺激不一樣有關。此外，第二篇文章不僅鑑定了去乙酰化酶，而且也鑑定了乙酰化酶，機制解析得比第一篇文章更全面一些。
第三篇文章於2019年發表於《EMBO Reports》。估計作者看到第一篇文章的時候，心裡已經大呼不妙了；看到第二篇文章的時候，心裡則猶如一萬匹草泥馬飄過了。言歸正傳，研究人員主要鎖定的是乙酰化轉移酶GCN5，他們發現GCN5能夠抑制自噬和溶酶體的生物發生。機制上，GCN5介導的乙酰化通過抑制TFEB的二聚體形成，抑制TFEB結合DNA，從而降低其轉錄活性。功能上，TFEB的乙酰化能夠在果蠅模型中抑制tau樣蛋白聚集體的清除。
前面都有兩篇類似論文發表了，第三篇論文為什麼還可以發在《EMBO Reports》上呢？仔細看看三篇論文，你會發現第三篇論文的研究者真的是想了很多辦法讓自己的研究跟別人不一樣。
首先，他們一開始就把重點放在乙酰化轉移酶GCN5上而非TFEB上，畢竟GCN5在自噬和溶酶體的生物發生中的功能從未有人研究過，是他們不容放過的創新點。而TFEB的乙酰化修飾則已經被別人報道了兩次，如果繼續把重點鎖定於此，基本等於找死。
其次，機制研究上，他們著重解析了TFEB的乙酰化影響TFEB的活性改變的原因。他們發現，抑制TFEB的二聚體形成導致TFEB結合DNA的能力下降，從而抑制其轉錄活性。很顯然，他們的機制解析明顯比前兩篇文章更加地深入。
最後，關鍵的加分點來了，在功能研究上，前面兩篇文章的功能研究都只停留在細胞層面，而第三篇論文的功能研究則在果蠅上展開，明顯更勝一籌。記得之前聽某位大牛講過，不依託於整體動物的功能研究都不是真正意義上的功能研究。暫且不論此話是否正確，至少說明了動物實驗的重要性。
筆者認為，儘量突出自己的原創發現，儘可能深入地解析機制，在動物模型而非細胞上研究生物學功能，是第三篇論文被搶發了兩次，仍然能夠發表於《EMBO Reports》的主要原因。他們的經驗也告訴我們，課題被搶發了並不意味著課題的終結，想辦法做出自己的特色就會迎來轉機。
