（6月7日，新冠病毒中和抗體臨床試驗在上海啟動，復旦大學附屬華山醫院完成了首例受試者給藥。華山醫院I期臨床研究中心護士配製本次試驗用藥品。圖/上海市科學技術委員會）
中和抗體：
新冠特效藥的希望與未知
本刊記者/彭丹妮
發於2020.7.06總第954期《中國新聞週刊》
6月15日，《科學》雜誌一口氣發表了5篇與中和抗體有關的文章，來自荷蘭與美國的多個團隊報告了他們篩選到的不同中和抗體。6月22日，軍事科學院軍事醫學研究院陳薇與西湖大學周強等人也在該雜誌上發表了他們找到的單克隆中和抗體……有關中和抗體的研究進展不斷在學術期刊上湧現，讓深陷新冠疫情中的人們感到，這似乎是一根新的救命稻草。
新冠病毒表面刺突狀蛋白S蛋白上的受體結合域像爪子，通過抓住人體細胞表面一種名為ACE2的受體，得以進入人體細胞，並實現大量病毒複製。能夠認出並且結合病毒表面特定的“爪子”，搶先阻止病毒與人體細胞結合的抗體，就叫中和抗體。
疫苗的原理，是通過讓身體的免疫系統識別病毒，活化出對該病毒具有很強中和能力的抗體，而抗體藥物則更為直接——科學家在實驗室通過一系列試驗，篩選出中和活性最高的抗體，直接實現治療和預防。眼下，全球已經有部分中和抗體開始了一期人體試驗，其研究熱度與進度僅次於被萬眾矚目的疫苗。
“新冠疫情的下一個‘大事件’”
美國貝勒大學醫學院疫苗科學家皮特·霍特茲認為，單克隆抗體療法有成為新冠疫情下一個“大事件”的巨大潛力。所謂單克隆抗體，簡單來說就是隻選擇一種抗體，與之對應的是多種抗體組合的“雞尾酒療法”。
今年4月，包括諾貝爾生理或醫學獎獲得者邁克爾·羅斯巴什在內的12位頂級科學家向美國政府遞交了一份美國“新冠時代的曼哈頓計劃”，指出要防止新冠肺炎第二波流行，單克隆抗體是最有希望的抗病毒選項。
在已恢復的新冠感染體內抽取血液、選擇最有效的抗體、大量複製並將其製成藥劑——這可以被看作“現代版”的恢復期血漿療法。該療法通過採集康復期患者富含抗體的血液，經過處理再輸注給其他患者，是一種傳統的被動免疫治療方法。
早在今年2月武漢抗疫期間，就有徵集康復期患者血漿用於此療法的試驗。但這種方法因為諸多限制無法大規模推開。清華大學藥學院院長丁勝向《中國新聞週刊》解釋說，主要原因是治療性血漿來源有限，不同人體內的抗體也不盡相同，且活性濃度也不太一樣，因而治療效果會有變化。而長期更有用的研發策略是從康復期患者身上尋找、分離、鑑定這些不同的中和抗體，基於功能最後選出具體的抗體進行後續開發，也就是研製抗體藥物。
丁勝解釋說，中和抗體主要是通過對患者的B淋巴細胞進行單細胞測序，用新冠病毒S蛋白不同部位作為抗原與細胞相互作用，然後尋找出高親和力的中和抗體，繼而通過一些工程手段對抗體進行調整、優化、克隆，來完成中和抗體的篩選和大規模生產。
5月4日，來自荷蘭烏得勒支大學、伊拉斯姆斯醫學中心的研究人員在《自然-通訊》雜誌上報告稱，他們已經鑑定出一種來自人體的有效抗體。隨後，包括哈佛大學、洛克菲勒大學等機構也報道了他們的中和抗體。5月26日，《自然》雜誌在線發表了清華大學醫學院張林琦、清華大學生命學院王新泉與深圳三院張政等人的抗體研究成果。
同一天，來自中科院微生物所的嚴景華、高福；武漢病毒所袁志明；國家疾控中心王福生等科研人員的中和抗體研究成果也在《自然》上在線發表，是世界上率先推進至恆河猴實驗的一款中和抗體。這款中和抗體被命名為“JS016”，後期臨床試驗和商業化等工作由君實生物推進，其Ⅰ期臨床試驗由華山醫院教授張菁與張文宏聯合主持。
6月1日，美國製藥公司禮來宣佈，其與加拿大AbCellera公司合作研發的一款中和抗體已經進入Ⅰ期臨床試驗，目前正在美國的32例新冠住院患者身上進行首批臨床試驗。
在國外，除了AbCellera與禮來的這款抗體，由Vir生物技術和葛蘭素史克公司聯合開發的兩款抗體、以及美國再生元公司開發的中和抗體都有望在今年夏天進入臨床開發階段。在國內，騰盛博藥已經與清華大學和深圳三院的研究團隊達成合作，共同開發多款單克隆中和抗體；百濟神州、和鉑醫藥、艾躍等公司都是研發的參與者。
新冠中和抗體的研發時間表正在大幅壓縮。丁勝說，通常開發一款抗體新藥，再進入臨床試驗需要一兩年時間，但現在三四個月就完成了這個過程。復旦大學生物醫學研究院教授藍斐研究組也參加了這場抗體研發大賽。他告訴《中國新聞週刊》，他們於今年2月著手研究，3月底已經從1000多個B細胞中篩選了700多個抗體，最後拿到了11個候選中和抗體。這些中和抗體從小規模、中規模試驗，到大量培養、大量純化再到可以臨床試驗，比較穩妥的時間表是今年10月份左右。
藍斐以前主要是研究抗體的基礎科學，沒有做過臨床應用研究。不過他說，這類藥物的研發過程其實更多偏工程，科學上的挑戰不大，中和抗體研發的大致思路和做法都差不多，各個研發團隊比拼的是資源。儘管找抗體只花了一個多月，但他們的中和抗體現正在排隊等著進行猴子試驗，因為國內可以開展新冠病毒猴子試驗的P3實驗室只有三四個。
一種成本高昂的暫時被動免疫
實際上，抗病毒領域的抗體藥物研發在此前一直進展緩慢，全球僅有兩款藥物上市。在突發傳染病疫情中，中和抗體藥物還從來沒有被真正應用過。
針對中東呼吸綜合徵MERS，復旦大學基礎醫學院應天雷課題組與美國國立衛生研究院於2015年聯合開發的m336抗體，在狨猴和兔子動物模型中都能看到非常有效的作用，但未能繼續推進至臨床。
“這是一個比較常規的藥物，曾經也在別的病毒上開展過研發工作，是經過驗證的路徑，但它最終是不是真正有效、是不是足夠安全，需要在人體中進行進一步的驗證。”丁勝認為，只能說可能性比較大，但是否一定能走通，實際上也是未知的。
香港大學生物醫學學院教授、病毒學家金冬雁告訴《中國新聞週刊》，疫苗是主動免疫，而抗體藥物被稱為被動免疫，它實際上是模仿人類的免疫反應，但只是免疫反應裡面的其中一點。形象地說，就是把人類免疫兵團中的一個兵種找出來，通過克隆的辦法複製很多個，然後去戰勝病毒，但它丟失了免疫反應的很多部分。
使用的時機也很重要。金冬雁解釋，抗體藥也並非神藥，如果感染者體內的病毒複製已經很高的時候，中和抗體就很難對抗。6月3日，《美國醫學會雜誌》發表的一項納入103例患者臨床試驗結果顯示，在重症和危重新冠肺炎患者中，在標準治療基礎上增加恢復期血漿療法，在28天臨床改善指標上不具有統計學差異。
丁勝則解釋說，疫苗是用來預防的，抗體藥物主要用於治療。抗體藥物的半衰期可能只有數週，雖然比那些口服的小分子藥物作用的時間要長，但比起疫苗依然是短期的免疫。不過，如果不計成本，健康人也可以用抗體藥物來防護。
但成本並非不是問題。藍斐介紹說，目前上市的抗體藥物主要是用在腫瘤治療中，一支腫瘤抗體藥物價格為5萬到10萬人民幣之間。一支新冠病毒中和抗體的成本大約在1000元，根據行規，抗體藥售價通常是其成本的5倍左右。如果效果較好，一支抗體的作用大約能持續一個月，這比腫瘤抗體藥物便宜，但還是高於傳統口服的小分子藥物。
禮來公司的首席科學官Daniel Skovronsky在接受媒體採訪時曾表示，全球抗體的生產能力無法為數十億人預防性使用中和抗體提供足夠的劑量，因此更好的方案是，等疫苗可用時為人群廣泛接種，而把抗體藥物留給那些新冠肺炎患者或近期剛剛感染的人。
來源丨中國新聞週刊
2020-07-06
