循環腫瘤細胞（Circulating Tumor Cell, CTC），是由腫瘤原發灶或轉移灶脫落進入血液循環系統的腫瘤細胞[1]。CTC一旦進入血液，要時刻承受人體免疫系統的強烈攻擊，而且其存活時間一般較短，通常不會超過24個小時，存活下來的只有寥寥無幾的“身強力壯”者，並在一定條件下發展為轉移灶，也就是腫瘤可怕的血行轉移和復發。CTC檢測是直接從血液中檢測腫瘤細胞，即利用先進的循環腫瘤細胞檢測技術，可以將人體外周循環血液中的腫瘤細胞捕獲並檢測計數。CTC檢測彌補了腫瘤組織難以獲取的侷限，且能重複取樣，具有實時監測功能，目前已在我國各大腫瘤中心廣泛應用。
那麼CTC檢測如何全程參與腫瘤的臨床診療各環節？讓我們一起來全面認知CTC檢測在臨床中的應用！
早期篩查
癌症是一種慢性病，它只是被突然發現，並非是突然發生的。癌症患者死亡率較高，絕大部分是因為沒有在早期被發現，傳統方法診斷出癌症的時候，大部分已經是晚期。如果在早期就可以發現腫瘤的存在，必然可以提高治癒率。
而在腫瘤發展的任何一個階段，都存在腫瘤細胞脫落入血發生轉移的風險。臨床研究證實，腫瘤在1-2毫米時，影像學等傳統手段是檢測不出來的，但血液中即可檢出CTC[2]。已有研究表明，早期腫瘤的單個CTC由於某些因素影響（EMT或炎症因素）穿過血管壁進入外周血。發表在頂級醫學雜誌Cancer Cell雜誌和PNAS雜誌上均有重要文獻證實了早期腫瘤即可在外周血中檢出CTCs，關鍵看檢測方法是否敏感，而我們的檢測技術具有普查多癌種的廣譜性以及高靈敏度。
在臨床上，我們也遇到過非常典型的案例：一受檢者，由於肚子有不舒服的感覺，胰腺有一個大塊的腫塊，通過我們的新型CTC檢測技術，在外周血中檢出多個CTC，給予高風險警示。隨後受檢者做了手術切除，被診斷為胰腺高級別鱗狀上皮內瘤變（前癌階段）。另外一位受檢者，姜女士，53 歲，到醫院做肺部 CT 檢查，顯示有多發性結節，無法確定是良性或惡性。通過抽取 4mL 外周血進行 CTC 檢測，發現25 個 CTC。最後穿刺活檢後確診為肺腺癌。CTC作為一種新型的近乎無創的癌症檢測技術，可輔助肺部惡性病變結節診斷。
輔助診斷
CTC是原發灶或者轉移灶的腫瘤組織中，具有轉移潛質且釋放入血的腫瘤細胞，其直接來源於腫瘤組織。如果腫瘤活性高（比如生長迅速、腫瘤體積大或者腫瘤分期較晚等），CTC釋放入血的數量便明顯增多，如果腫瘤的活性低（如早期腫瘤、經過有效藥物治療後的腫瘤等），CTC釋放入血的數量便會明顯減少。因此，臨床上可以通過觀察CTC的數量來監測腫瘤發生發展的功能狀態。
其實，早在2007年ASCO就將CTC納入腫瘤標誌物，稱為新一代腫瘤標誌物。目前，常規體檢中也有一些常見腫瘤標誌物的檢測，如AFP、CEA、CA199等，這些是由腫瘤細胞分泌的物質，而CTC則是實實在在的腫瘤細胞，直接反映腫瘤負荷。此外，由於腫瘤常規診斷手段在時效性、特異性及取材等方面均存在一定侷限性，而CTC檢測具無創、實時等優點，則成為TNM分期的有效補充，作為腫瘤診斷的重要參考條件[3]。
腫瘤常規診斷手段的侷限性
預後判斷
傳統的腫瘤預後評估對於早期患者復發轉移、晚期患者生存等預後信息難以做出早期的、全面整體性地評估。而大量的臨床信息顯示，治療前用CTC檢測對CTC計數可作為PFS、OS的獨立預後預測因子，可有效反映患者的預後情況。也就是說CTC檢測的應用使人們第一次能夠以一個量化的指標去獲知患者的存活時間。
目前研究已經證實血液中檢測到CTC可以作為乳腺癌、前列腺癌和結腸癌等腫瘤的獨立預後因素。CTC監測數目越高，提示患者預後較差。與傳統的影像學方法相比，CTC計數能更早的反映患者的疾病狀態及判斷疾病預後，更能準確的預測患者的總體生存時間。受檢者，蘇先生，66 歲，食管鱗狀細胞癌，術前抽取 4mL 外周血，利用我們的新型CTC檢測技術，發現 CTC 個數為 14 個，CTC 形態及免疫鑑定與其他癌症檢測結果一致。食管癌術後 3 天再進行 CTC 檢測，發現 4mL 外周血中 CTC 數量減少到 4 個，提示食管癌術後效果良好。
療效評估
腫瘤患者接受藥物治療以後，傳統的治療效果評估通常是進行影像學檢查腫瘤大小，但是一般要等待治療後2-3個月的時間，腫瘤大小變化才會被影像學手段檢測到。由於個人體質差異，對相同藥物的反應不同，如在這三個月時間內不能及時發現腫瘤的控制情況，對於患者而言，可能延誤了寶貴的治療時間。
另外，還有很多情況下給病人用化療藥物或靶向藥治療一開始是有效的，但是過一段時間後腫瘤病人的發病並沒有得到控制，這有可能是病人對藥物產生了耐藥性。而傳統評估方式，不能實時監測出患者什麼時候產生耐藥，往往是發現耐藥時，病情已得不到控制。
研究表明患者在治療前後CTC的數量的變化與標準的療效評價體系有很好的對應關係。在腫瘤治療過程中，通過動態監測CTC數目變化，能夠更加準確評估腫瘤治療的效果。比如，CTC數量下降，提示腫瘤治療效果較好，繼續執行治療方案；CTC數量上升較快，提示腫瘤惡化較快，需要做出更換方案和優化治療策略的決定。一位受檢者，張先生，35 歲，結直腸癌。接受主治醫生建議 CTC 監控式檢測。患者治療前基線 CTC 計數 56 個，化療數週後CTC 計數水平反升到 75。調整化療方案，隨後 CTC 分析顯示患者的病情得到控制，最終患者病情穩定。檢測表明，可依據 CTC 數量實時變化調整治療方案，達到提高治療準確率。
▲及時調整化療方案後，控制住了腫瘤病情
復發轉移
腫瘤發生時多為器官侷限性疾病，但最終幾乎都會通過血流傳播到遠處器官形成轉移，這種遠處轉移是導致腫瘤患者死亡的主要原因。目前就全世界來說，腫瘤患者經過治療以後，在恢復的過程中會不會腫瘤復發？以及什麼時候復發？這是醫生和患者在治療後非常關注的問題。
實際上，腫瘤的復發是腫瘤轉移的過程，如很多乳腺癌的病人復發後會轉移到腦部，還有很多結直腸癌的病人復發後往往轉移到肝臟。這說明即使原發部位已經切除，腫瘤還會轉移到其他部位。但腫瘤的復發不是一夜形成的，它是一個持續的腫瘤不斷釋放入血向遠端轉移的緩慢的過程[4]。首先，腫瘤細胞進入外周血循環是腫瘤發生遠處轉移的先決條件，因此在外周血中檢測到腫瘤細胞預示著有發生腫瘤遠處轉移的可能。傳統的監測腫瘤復發轉移的手段是影像檢查（如超聲、CT、PET-CT、MRI等），但即使最靈敏的影像檢查，如PET-CT，也只能發現大於2毫米的腫瘤，這意味著影像檢查只能發現已經轉移復發的腫瘤。
而CTC檢測的出現為打破傳統監測手段的侷限性帶來了希望。CTC動態反映血液中腫瘤細胞的微觀變化，可早於影像學2-6個月預警腫瘤的微轉移和復發風險。並且CTC檢測可根據需要隨時進行，達到實時監測腫瘤動態的目的，將腫瘤扼殺在轉移復發的萌芽階段。例如，對於治療過的病人，他體內的循環腫瘤細胞應該是沒有或者只有極少的數目，如果在他今後的生活過程中檢測到循環腫瘤細胞持續增多，這就給病人和醫生都敲響了警鐘，這時對病人一定要採取適當的治療，控制住CTC 的增多，因為CTC的增多很有可能是腫瘤復發的前兆或復發的過程。
結語
臨床腫瘤學未來的發展方向是精準醫療，而精準醫療中非常關鍵的是如何根據患者個人自身情況指導臨床診斷、治療策略的選擇，從而實現精準診斷和精準治療。有“液體活檢”之稱的CTC檢測，作為一種具有高度可行性和可重複性的非侵入性新型癌症監測技術，真正能夠全病程參與腫瘤的臨床治療過程，並且真正能夠為腫瘤患者開闢一條個體化精準治療之路，這一切的一切必將使腫瘤的治療提高到一個嶄新的階段。
參考文獻
[1] Cabel L , Proudhon C , Gortais H , et al. Circulating tumorcells: clinical validity and utility[J]. International Journal of ClinicalOncology, 2017, 22(3):421-430.
[2] Siegel RL, Miller KD, Jemal A (2016) Cancer statistics,2016. CA Cancer J Clin 66:7–30
[3] Pantel K, Alix-Panabières C, Riethdorf S (2009) Cancermicrometastases. Nat Rev Clin Oncol 6:339–351
[4] Rahbari NN, Aigner M, Thorlund K et al (2010) Meta-analysisshows that detection of circulating tumor cells indicates poor prognosis inpatients with colorectal cancer. Gastroenterology 138:1714–1726
[5] 認識“精準醫療”時代之下的CTC檢測—癌康學習社
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