哪些新藥物、新方案又得到了FDA批准？速來圍觀~
本期提要
3月27日，美國FDA批准度伐利尤單抗聯合依託泊苷+卡鉑或順鉑作為廣泛期小細胞肺癌患者的一線治療方案；
4月8日，美國FDA批准康奈非尼與西妥昔單抗聯合治療BRAF V600E突變陽性、先前治療後病情進展的轉移性結直腸癌患者；
4月15日，美國FDA批准了絲裂黴素凝膠作為治療低級別上尿路上皮癌的首個藥物；
4月17日，美國FDA批准HER2特異性抑制劑妥卡替尼（Tucatinib）與曲妥珠單抗和卡培他濱聯用，用於治療手術無法切除或轉移性經治的晚期HER2陽性乳腺癌患者；
4月17日，美國FDA批准Pemigatinib用於治療復發且不可手術切除的局部晚期或轉移性膽管癌。
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4月22日，美國FDA批准Sacituzumab govitecan-hziy 用於治療轉移性三陰性乳腺癌患者。
一、度伐利尤單抗聯合含鉑化療方案用於廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的一線治療
2019年12月，度伐利尤單抗曾獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准，用於接受鉑類藥物為基礎的化療同步放療後未出現疾病進展的不可切除、III期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
2020年3月27日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准度伐利尤單抗（Durvalumab）聯合依託泊苷+卡鉑或順鉑作為ES-SCLC患者的一線治療方案[1]。
SCLC是一種侵襲性強、生長迅速的肺癌類型，儘管最初對含鉑化療反應性很高，但會很快出現復發和進展，後續治療缺乏有效的治療方案。接受EP（依託泊苷聯合鉑類）治療的SCLC患者通常在治療後6個月內復發，中位總生存（OS）約為10個月。
該治療方案的批准是基於隨機對照、多中心、III期臨床試驗CASPIAN （NCT03043872）的研究結果。研究結果顯示，與單純化療組（依託泊苷+卡鉑或順鉑）相比，度伐利尤單抗聯合化療組患者死亡風險顯著降低27%（HR=0.73，95%CI：0.591-0.909，p=0.0047），OS顯著延長（中位OS：13.0個月vs 10.3個月）。此外，在客觀緩解率（ORR）方面，度伐利尤單抗聯合化療組為68%（95% CI: 62%-73%），單獨化療組為58%（95% CI: 52%-63%）。
度伐利尤單抗是又一個在ES-SCLC治療中顯示出持續抗腫瘤作用的免疫抑制劑。此次度伐利尤單抗藥物的批准進一步給SCLC患者帶來生存延長的希望。
二、康奈非尼與西妥昔單抗聯合治療BRAF V600E突變陽性的結直腸癌患者
2020年4月8日，美國FDA批准康奈非尼（Encorafenib）與西妥昔單抗（Cetuximab）聯合治療BRAF V600E突變陽性、先前治療後病情進展的轉移性結直腸癌（CRC）患者 [2]。此次批准是基於BEACON CRC試驗的結果，這是一項專門研究先前治療過且BRAF V600E突變陽性、轉移性結直腸癌患者的Ⅲ期臨床試驗。
在全球範圍內，結直腸癌是男性第三大常見的癌症類型，女性第二大常見的癌症類型。BRAF V600E突變是最常見的BRAF突變類型之一，患有BRAF V600E突變的結直腸癌患者的死亡風險是野生型BRAF的兩倍以上[3]。
多中心、隨機對照的BEACON CRC臨床試驗（NCT02928224）研究結果顯示，康奈非尼+西妥昔單抗聯合治療組患者的中位OS為
8.4個月，而對照組（伊立替康+依瑞替康）為5.4個月（HR=0.52, 95％CI: 0.39-0.70；P <0.0001>4.2個月，而對照組僅為1.5個月（HR =0.40, 95% CI: 0.31-0.52; p< 0.0001）。三、FDA批准首個治療低級別尿路上皮癌藥物——絲裂黴素凝膠
2020年4月15日，美國FDA批准了絲裂黴素凝膠作為治療低級別上尿路上皮癌（UTUC）的首個藥物。絲裂黴素凝膠是一種烷基化藥物，可以抑制DNA轉錄成RNA，阻止蛋白質合成，從而抑制癌細胞的增殖[4]。
UTUC是指在腎臟或輸尿管上尿路部位的尿路上皮細胞出現癌變，是最常見的膀胱癌種類之一。UTUC可以阻塞輸尿管或腎臟，導致患者出現腫脹、感染和腎功能損害。雖然低級別UTUC發病率不高，但在美國每年有6000-8000名新患者受低級別UTUC困擾。低級別UTUC沒有侵襲性，很少從腎臟或輸尿管擴散，但經常在治療後出現復發。
FDA對絲裂黴素凝膠的批准是基於OLYMPUS III期臨床試驗的陽性結果。該研究結果顯示，納入的71例低級別UTUC患者中有41例（58%）在每週一次的絲裂黴素凝膠治療後完全緩解，而且在達到完全緩解的這41例患者中有19例（46%）在12個月時仍保持完全緩解。
四、FDA批准妥卡替尼（Tucatinib）二線治療HER2陽性晚期乳腺癌
2020年4月17日，美國FDA批准HER2特異性抑制劑妥卡替尼（Tucatinib）與曲妥珠單抗和卡培他濱聯用，用於治療手術無法切除或轉移性經治的晚期HER2陽性乳腺癌患者[5]。
妥卡替尼的批准是基於HER2CLIMB臨床試驗的數據。HER2CLIMB是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、陽性藥物對照的臨床試驗，在局部晚期不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌患者中開展，將妥卡替尼與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合用藥方案與曲妥珠單抗和卡培他濱用藥方案進行了對比。
研究結果表明，與曲妥珠單抗+卡培他濱方案相比，妥卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱方案表現出更優的療效，將疾病進展或死亡風險顯著降低了46%，中位PFS分別為7.8個月 vs 5.6個月（HR=0.54，95%CI: 0.42-0.71，p＜0.00001）。而且妥卡替尼聯合治療明顯延長患者的OS，中位OS分別為21.9個月vs 17.4個月，死亡風險降低34% （HR=0.66，P=0.005）。
妥卡替尼是一種口服生物有效的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對HER2具有高度選擇性，對EGFR無明顯抑制作用。妥卡替尼作為單一藥物、聯合化療及其他HER2靶向藥物（如曲妥珠單抗）已顯示出明顯的抗腫瘤活性。此前，妥卡替尼已被FDA授予治療乳腺癌腦轉移患者的孤兒藥資格。此次批准使妥卡替尼成為治療HER2陽性轉移性乳腺癌一個有價值的藥物補充。
五、 首個治療復發且不可手術切除的局部晚期或轉移性膽管癌的靶向藥物Pemigatinib獲批
2020年4月17日，美國FDA批准Pemigatinib用於治療復發且不可手術切除的局部晚期或轉移性膽管癌。Pemigatinib是第一個被FDA批准用於此適應證的靶向治療藥物[6]。
膽管癌是一種發生於膽管的罕見癌症。根據其解剖起源部位可以分為肝內膽管癌和肝外膽管癌。其中10%-16%肝內膽管癌患者會出現FGFR2基因融合或重排，並與腫瘤細胞增殖、遷移和血管生成密切相關。膽管癌患者通常在診斷時已處於疾病晚期，聯合化療是目前標準的初始治療方法，但療效有限，患者預後差。
Pemigatinib是成纖維細胞生長因子受體（FGFR）1/2/3激酶抑制劑，此次獲得FDA批准是基於FIGHT-202研究的數據。FIGHT-202 （NCT02924376）是一項II期、多中心、開放性、單臂研究，旨在評價Pemigatinib在既往接受過治療且FGFR2基因融合或重排已明確的局部晚期或轉移性膽管癌成人（年齡 ≥ 18歲）患者中的安全性和療效。
研究結果顯示，在納入的107例患者中，攜帶FGFR2基因融合或重排患者應用Pemigatinib單藥治療的總體緩解率為36%，其中完全緩解的患者佔2.8%，部分緩解的患者佔33%。在38名有治療反應的患者中，24名（63%）有持續6個月或更長時間的反應，7名（18%）有持續12個月或更長時間的反應。該研究觀察到的療效結果具有臨床意義，並且對於攜帶FGFR2基因融合和其他重排的腫瘤患者的總體獲益評估是有利的。
基於以上結論，Pemigatinib被FDA批准用於復發且不可手術切除的局部晚期或轉移性膽管癌治療的藥物。此適應證是根據患者總體緩解率和緩解持續時間的陽性結果通過加速審批程序被批准的。
六、Sacituzumab govitecan-hziy獲FDA批准用於治療難治性轉移性三陰性乳腺癌
2020年4月22日，FDA加速批准了
Sacituzumab govitecan-hziy 用於治療轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者[7]。在既往接受過治療、疾病出現進展的轉移性三陰性乳腺癌患者中，後續可選用的治療藥物很少，而且標準化療的緩解率低，患者預後差。Sacituzumab govitecan-hziy是一種新型的抗體-藥物偶聯物，是將人源化單克隆抗體與拓撲異構酶I抑制劑（SN-38）相結合，人源化單克隆抗體可靶向作用於人滋養層細胞表面抗原2（Trop-2），而Trop-2是在三陰性乳腺癌細胞中高表達的一種細胞表面糖蛋白。因此Sacituzumab govitecan-hziy可將高濃度SN-38直接輸送到腫瘤細胞中，從而達到殺傷腫瘤的目的。
Sacituzumab govitecan-hziy的獲批是基於IMMU-132-01(NCT 01631552)臨床研究的數據。IMMU-132-01是一項多中心、單臂研究，納入了108例轉移性三陰性乳腺癌患者，這些患者均為之前至少接受過兩種其他可用療法治療失敗的，該研究主要觀察指標為ORR（客觀緩解率）。
研究結果顯示，患者的ORR為33.3%(95% CI: 24.6-43.1)，中位緩解持續時間為7.7個月(95% CI: 4.9-10.8)，Sacituzumab govitecan-hziy藥物的應用能夠明顯延長難治性轉移性三陰性乳腺癌患者的生存。FDA根據該試驗中患者ORR和緩解持續時間的陽性結果加速批准了Sacituzumab govitecan-hziy用於難治性轉移性三陰性乳腺癌這一適應證。
參考資料
[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-durvalumab-extensive-stage-small-cell-lung-cancer
[2]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-encorafenib-combination-cetuximab-metastatic-colorectal-cancer-braf-v600e-mutation
[3] 楊夢園, 胡涵光, 陳佳琦,等. BRAF突變晚期結直腸癌的治療進展[J]. 實用腫瘤雜誌, 2019(4).
[4]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-treatment-low-grade-upper-tract-urothelial-cancer
[5]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-new-drug-under-international-collaboration-treatment-option-patients-her2?utm_campaign=FDA%20approves%20new%20treatment%20for%20HER2-positive%20metastatic%20breast%20cancer&utm_medium=email&utm_source=Eloqua
[6]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-treatment-patients-cholangiocarcinoma-cancer-bile-ducts
[7]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-hziy-metastatic-triple-negative-breast-cancer
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：青青子衿
責任編輯：Sharon
