2020年2月，科睿唯安發佈了《2020最值得關注的藥物預測》年度報告，預測了11種將於2020年上市並且到2024年年銷售額有望突破10億美元的新藥（重磅藥物）。
科睿唯安從已在2020年初處於Ⅱ期或更高臨床階段的藥物中甄選產生了一份潛力藥物清單。團隊分析師隨後通過審查清單中每個藥物的年度申報文件、管線信息、臨床試驗、專利情況、化學、交易記錄、會議、企業公告以及法規狀態等信息，逐一對入選藥物進行專項研究和評估。
值得關注的藥物主要集中在慢性、進展性疾病領域，包括針對乳腺癌、多發性硬化症（MS）、偏頭痛和2型糖尿病的藥物。
BioWorld新聞部主任林恩·約菲（Lynn Yoffee）說：“儘管科學創新、商業動機和公共利益之間有時存在衝突，但隨著醫學研究和創新藥物研發步伐的加快，這些藥物的成功將給更多人帶來希望（如果負擔得起），並且為開發者在提供創新機制和治癒潛力的同時帶來經濟效益。”
01 重磅炸彈和支付挑戰
有望治癒重症甲型血友病的潛在基因療法Valrox將成為有史以來最昂貴的藥物，新名單上的11種新藥有望在2024年底甚至更早就達成10億美元以上的年銷售額，這將進一步突顯醫療創新和社會支付能力之間日益緊張的關係。在根本性分歧的推動下，支付方與製藥行業間的衝突仍將持續。
由科睿唯安的Cortellis團隊預測分析，這份名單上癌症治療藥物佔大多數。幾乎像達成共識一樣地，這些藥物的開發均獲得了加速，要麼是通過孤兒資格認定，要麼是為促進藥物監管機構與開發者之間更緊密合作以造福患者。這11種可能成為重磅炸彈的藥物共擁有18個孤兒藥資格認定，四個FDA突破性療法認定，兩個EU PRIME指定和一個日本SAKIGAKE指定。
入選Cortellis評估分析範疇的藥物包括在2020年初就已進入Ⅱ期臨床試驗或者更後期，但排除2020年前就已上市的藥物。根據研發公司預期的批准日期或上市日期，這些名單上未獲批的藥物有望在2020年獲批上市。
名單上的大多數藥物正在開發或即將進入的是已擠滿競爭對手的適應證，這意味著它們將面臨說明自己與眾不同的巨大壓力。預計多數進榜的藥物將強調自己與其它療法相比將提高安全性，特別是圍繞心血管風險，還有一些則強調新的作用機制，甚至是治癒疾病的潛力。
Rybelsus（口服semaglutide）和Enhertu（曲妥珠單抗）這兩種藥物已獲得美國監管部門的批准，每種都預示著獨具意義的創新性，以證明它們對患者和支付方的潛在價值。來自諾和諾德的Rybelsus是首款針對2型糖尿病患者的口服胰高血糖素樣肽1受體激動劑，以更為方便的每日一片的方式達到了迄今為止只能通過注射給藥的療效。第一三共和阿斯利康聯合開發的Enhertu比預期提前了數月獲批，為某些乳腺腫瘤提供了新的治療方法，它的開發是建立在另一個重磅炸彈級藥物赫賽汀之上，自1998年獲批以來醫學對這類疾病的認知及進展。
名單上半數以上的藥物為生物製劑，這是處方藥中一個快速增長且日益昂貴的領域，近年來監管部門和支付方採用了不同方法試圖控制成本。基因療法和細胞療法，分別以甲型血友病治療藥物Valrox和大B細胞淋巴瘤治療藥物lisocabtagene maraleucel為代表，均因可能遠超預算而備受關注，尤其是有2019年諾華獲批的可用於罕見的遺傳性疾病脊髓性肌萎縮症治療的Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）的先例，價格令人瞠目，批發採購價約為210萬美元。
儘管歡迎創新的生物製劑，但監管部門還在鼓勵生物類似物對同類老產品進行更充分的價格競爭（生物類似物是被公認的與已批准的原研生物製劑高度相似的藥物）。這類挑戰者可能會對今年上榜的一些在列藥物構成不利影響，包括用於多發性硬化症的ozanimod（由BMS研發）及用於類風溼性關節炎的filgotinib（由Galapagos NV和吉利德聯合研發）。
今年上榜的有11種藥物，在數量上多於去年的7種，並且包含了更多的“first-in-class”藥物。Biohaven製藥的偏頭痛藥物（BHV-3000）有望成為首個用於急性偏頭痛治療的小分子CGRP拮抗劑。Valrox如果獲批將成為治療任何形式血友病的首個基因療法。來自The Medicines的Inclisiran可能成為首個獲批的基於siRNA的PCSK9抑制劑。Immunomedics公司的sacituzumab govitecan有望成為第一個靶向泛上皮癌抗原TROP-2的ADC藥物。
回顧去年名單，作為去年名單上唯一的“first-in-class”藥物Palforzia，它突顯出每種藥物進入市場路徑微小差別的重要性，Aimmune製藥的Palforzia直到2020年1月31日才獲得批准，預計到2024年銷售額才會超過10億美元，比之前的預期晚一年。2019年同樣上榜的其他藥物也面臨上市後的銷售差異，如用於預防遺傳性血管性水腫的Takhzyro（由武田製藥研發）上市後面臨銷售停滯不前；同時間也有如甲型血友病的治療藥物Hemlibra（由羅氏研發）銷售一路颷升。
02 重磅炸彈的定價
一個藥品不管它多有效，如果需要的人買不起，那麼它就是毫無價值的。這句話獲得了參與美國國會藥品價格聽證會的患者和政策專家盛讚。
隨著公眾對這一問題的關注和審視越來越多，今年上榜的11種藥物，其中一些市場表現可能會受到定價影響，尤其是那些進入擁擠治療領域的品種，他們不僅將面臨來自其他品牌藥物的競爭，還將面臨來自這些品牌藥物的仿製藥或生物類似物的競爭。
過去，市場競爭並不一定引發降價，至少在美國是這樣，“許多經濟學家可能認為，在日益擁擠的治療領域中，藥物將變得更便宜、更能負擔得起，”臨床和經濟評論研究所首席科學官Pamela Bradt指出。相反，她說由於製藥公司向藥品福利管理機構（PBMs）支付處方規定的回扣，即使在類風溼性關節炎（RA）這樣的治療領域，“傳統市場變化也已無法壓低價格”。
在這樣的回扣體系下，市場競爭影響了回扣支付方被迫與PBMs協商優先選擇處方，而不是標價。在歐洲和其他市場上，競爭會影響與一些機構的談判，如英國國家衛生和臨床技術優化研究所（NICE），這些機構確定與現有藥品相比，新藥的價格是否能有效利用有限的醫療資源。
但目前美國的形勢正在發生變化，因此，製藥公司在上市新產品時，需要考慮那些新興變化趨勢。定價（或更確切地說是患者必須支付的費用）可以決定醫生開出的是有效的老藥還是更有效、更安全或者更方便的新藥。隨著許多美國議員敦促衛生與公眾服務部就醫療支出最大的藥品進行價格談判，製藥公司可能也想看看他們的定價將如何影響醫藥支出。
在糖尿病等大的治療領域，這是一個重要因素，由於患者購買胰島素的費用不斷上漲，而且只有三家公司控制著這一巨大的市場，人們已經對此感到不滿。諾和諾德就是其中之一，該公司憑藉Rybelsus（口服索馬魯肽）入選了今年的名單。
根據ICER測算，Rybelsus每年在美國的實際價格預計為6103美元，作為2型糖尿病的輔助治療是划算的。儘管如此，獨立的非營利研究機構還是發佈了一份關於該藥可及性和可負擔性的警告，理由是口服索馬魯肽的需求很高。過去，許多本來可以從GLP-1治療中受益的患者因為需要注射而不想使用它，現在有了口服制劑，他們更有可能使用口服制劑。
因此，大量的需求可能會導致費用增加，“而衛生系統在不取代其他必要服務或不促進醫療保險費用快速增長的情況下，短期內難以吸收這些需求，這將威脅所有患者獲得高價值醫療服務的可持續性。”ICER警告稱。
在競爭激烈的類風溼性關節炎治療領域，定價可能是吉利德filgotinib取得成功的關鍵，filgotinib是JAK1選擇性抑制劑，正在等待獲批。該治療領域已由艾伯維的重磅炸彈修美樂（阿達木單抗）把持多年，修美樂現正與歐盟的幾個生物類似物競爭市場，未來到2023年美國還有5個生物類似物上市。除了修美樂，類風溼性關節炎患者還可以選擇其他治療藥物，包括另外三種JAK抑制劑。
在評估已獲批的JAK抑制劑的成本效益時，ICER使用修美樂的價格與艾伯維的Rinvoq（upadacitinib），輝瑞的Xeljanz（tofacitinib）以及禮來的Olumiant（baricitinib）作比較。根據比較結果，ICER以價值為基準，判斷Rinvoq的價格基準範圍在44000美元到45000美元之間。ICER表示，這比Rinvoq每年59860美元的定價低25％，“我們認為這個折扣（25%）與製造商目前提供的回扣是一致的。”
上述對比可以為諸如filgotinib之類的新藥提供定價指導，但他們並沒有首先解決人們對新藥價值的擔憂，隨著新藥上市價格的持續攀升，這種擔憂肯定會在患者和政策制定者中不斷加劇。
Bradt表示，“儘管與修美樂相比，upadacitinib似乎達到了成本效益的正常門檻，但對於17年前推出的修美樂一開始的定價是否合理，仍存在疑問”。在過去的17年中，修美樂曾多次提價，所有這些都使它的重磅炸彈地位得到提高和鞏固。
例如2017年至2018年間，修美樂的批發採購價增加了約19%，而其淨價增加了近16%。ICER表示這一淨價的變化導致藥品支出增加了18.6億美元。
偏頭痛治療是另一個出現在今年重磅炸彈名單上的治療領域，它見證了競爭的加劇。Biohaven製藥的rimegepant、禮來的Reyvow（lasmiditan）和艾爾建的Ubrelvy（ubrogepant），似乎“總體上不如曲坦類藥物有效，而且預計價格要貴得多，”ICER首席醫學官David Rind說。但他又補充道，對於那些不能服用曲坦類藥物或不能從曲坦類藥物中獲益的患者，rimegepant和其他兩種藥物對偏頭痛症狀的改善患者比安慰劑組多10％至20％。
根據ICER的一份證據報告，儘管曲坦類藥物有望繼續作為偏頭痛的一線治療藥物，但考慮到曲坦類藥物的常見副作用及禁忌症使得患者需要像rimegepant這樣的替代藥物。ICER還表示，要想提高成本效益，rimegepant的價格需要控制在每年2200美元至3200美元之間，遠低於GSK的舒馬曲坦。
但若要在未來幾年達到重磅炸彈級別，rimegepant的定價可能需要更高。舒馬曲坦在2007年頂峰時期的銷售額也沒能突破10億美元大關。根據Cortellis分析，隨著仿製藥競爭全面展開，舒馬曲坦2019年的銷售額預計將僅為1.76億美元。
今年所有上榜的產品中，Biomarin製藥的甲型血友病基因療法valrox如果獲批，預計價格會最高，可能在200萬美元至300萬美元之間。由於valrox是一次性治療藥物，因此Biomarin製藥與支付方達成的銷售可能不如那些尋求針對慢性病高價藥的公司多。
如果證明valrox是長期有效的，美國患者可以在五年內獲得300萬美元的一次性費用補償，因為目前甲型血友病的其他治療每年也要花費60萬美元到80萬美元。
然而，由於保險市場的不穩定性，支付方可能會對這種高價療法望而卻步，沒有人能保證支付治療費用的保險公司能意識到這是一種節約。因此，根據患者的年齡和其他因素，支付方可以在基因治療的覆蓋範圍上附加很多條件。為了克服支付方的猶豫，Biomarin製藥可能需在談判中發揮創意，比如提供分期付款或者基於治療結果收費等。
不論支付障礙多大，valrox每年即使只有不到500名患者也能取得巨大的銷量。但接下來的問題是患者的共付費用。儘管製藥公司指出，從“健康儲蓄”的角度來看，一種治癒療法能給患者帶來價值證明了七位數的價格是合理的，但患者還是受到他們支付能力的限制。
03 血液疾病前景重塑
數以百萬計的人患有血液系統疾病，隨著人口老齡化，該類疾病的發病率預計還會增加。2019年FDA批准了好幾種新療法或拓展已批准療法的新適應症用於非惡性血液病患者的治療。這些療法包括針對鐮狀細胞疾病的兩種疾病緩解療法（disease-modifying）和首次可治療兒童靜脈血栓栓塞的抗凝劑。
其中，兩種潛在的重磅炸彈藥物—用於甲型血友病治療的Valrox（valoctocogene roxaparvovec）和慢性腎臟病相關性貧血的vadadustat則有望重塑血液系統疾病的治療前景，到2024年預計將實現10億美元年銷售額。
Biomarin已向FDA提交了BLA（生物藥上市許可申請），用於申請其針對甲型血友病成人患者的以腺相關病毒（adeno-associated virus，AAV）為載體的基因治療藥物Valrox上市。如果獲得批准，Valrox將成為治療甲型血友病的第一款具有治癒潛能的療法，一次注射即消除了輸血和FVIII替代療法的需要。該公司預計待完成文件審查後，BLA審查將於今年2月啟動。FDA已授予該療法突破性療法認定和孤兒藥資格，EMA也已通過加速評審驗證了公司的上市申請。
Cortellis的分析表明，如果獲得批准，Valrox肯定會面臨成熟的FVIII替代療法以及即將上市的替代療法的競爭。
去年全球甲型血友病的市場估計接近100億美元，Bienaime在他的演講中說：“估計有121000名患者屬於公司覆蓋的範圍內。儘管該基因療法的定價尚未確定，公司已經進行了大量付費者研究。他表示，付款人認為甲型血友病的生理矯正具有很高的價值，而且看來美國的付費者族群願意接受200萬美元至300萬美元的價格。
Cortellis分析預測，今年Valrox的銷售額將達到1745萬美元，到2024年將增長至12.97億美元。然而，儘管Biomarin憑藉其基因療法處於領先地位，但正在開發的FVIII基因療法的潛在競爭者可能會削弱該公司中長期的預測銷售額。
另一款產品Vadadustat，用於治療慢性腎臟病貧血。貧血是慢性腎臟病（CKD）的許多併發症之一，隨著腎臟疾病的進展而惡化；大多數CKD進展為腎衰竭的患者都患有嚴重貧血。據估計，全球CKD患者約有兩億人。
目前有幾種缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑正在開發中，他們的目標市場是估值為35億美元的腎性貧血市場。Akebia旗下的vadadustat已經進入晚期臨床試驗階段。2019年7月，其戰略合作伙伴三菱田邊製藥公司向日本厚生勞動省提交了新藥申請，申請批准該產品用於CKD貧血的治療。如果獲得批准，該公司預計該藥將在2020年中上市，並計劃在美國和歐盟提交申請，這些地區將由Akebia與大冢製藥聯合銷售。
在HIF-PH抑制劑本身這個類別中，特別是來自Fibrogen的Evrenzo（roxadustat）是vadadustat將面臨的直接競爭者，該藥物已於2019年第三季度在日本（透析患者）和中國（透析和非透析患者）獲得上市批准。預計該藥會在短期內完成第二項針對非透析患者的關鍵性研究，屆時將在日本遞交增加相關適應症的申請。分析表明，vadadustat還將面臨來自CKD中其他公認療法的競爭，例如靜脈注射鐵劑替代類產品和輸血療法，這些療法可迅速增加Hb水平。未來的直接競爭也包括來自GSK的HIF-PH抑制劑daprodustat，該藥已於去年8月在日本提交上市申請。
Cortellis分析引用了2024年的預測銷售額，Evrenzo據估為11.88億美元，daprodustat據估為為2.86億美元。對於vadadustat，預計今年的銷售額為200萬美元，到2024年將增至15.89億美元。
04 抗體偶聯藥物的時代來了嗎？
入選今年重磅炸彈藥物的三款腫瘤藥中有兩款是抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugates，ADCs)。
自首個ADC藥物獲批以來，三年裡只有四個項目進入市場。如何在安全性和療效之間找到合適的平衡一直困擾開發人員。在《Drugs to Watch》重磅炸彈藥物列表中列出的三種腫瘤藥物中，有兩種是ADC，其中一種已經獲得了FDA批准。
2019年12月，阿斯利康和第一三共的Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）獲得FDA加速批准，該ADC項目比審評時限早了幾個月獲得批准，並於1月在美國上市。本品獲批單藥用於使用過兩種或兩種以上靶向HER2的治療方案後不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌。乳腺癌是全世界女性中最常見的癌症，每年新確診患者約170萬，其中4%至10%會發展成轉移性，無法治癒的階段。大約五分之一的乳腺癌患者是HER2陽性的，到目前為止還沒有治癒方法。
Enhertu可能有廣泛的應用前景，本品的胃癌適應證在日本獲得先驅審查認定（Sakigake），預計第一三共將在日本提交上市申請。所有胃癌病例中有一半發生在東亞。兩家公司於2019年3月簽署了一項價值69億美元的全球合作協議，第一三共製藥擁有日本的獨家權利，合作雙方也在尋找其他市場註冊機會。
Enhertu已進入赫賽汀和其他針對HER2的療法（如Perjeta和Tykerb，拉帕替尼，GSK）主導的市場。阿斯利康表示，費用將因患者的體重而異，預計Enhertu的批發採購價為13265.6美元。根據《Drugs to Watch》分析，今年的銷售預測為0.5億美元，到2024年將增至20.2億美元。
另外一款產品Sacituzumab govitecan是Immunomedics公司進展最快的候選藥物，其為一種靶向Trop-2受體的ADC項目，Trop-2受體在許多實體癌中表達。本品可以將中等毒性藥物SN-38直接遞送至腫瘤組織。FDA授予本品突破性療法認定，用於治療已經接受過兩種轉移性疾病治療的轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者。TNBC很常見，佔乳腺癌的15%至20%。去年12月，FDA接受了重新提交的的BLA申請，尋求加快批准sacituzumab govitecan（IMMU-132）。依據優先審評，PDUFA的日期定為2020年6月2日。
根據《Drugs to Watch》的分析，本品前景可觀。由於目前TNBC缺乏合適的靶向療法，同時化療效果一般，本品可能被廣泛採用併成為TNBC的標準治療。如果獲得批准，預計今年的銷售額將達到0.45億美元，到2024年將急劇增長至12.7億美元。為了幫助支付該項目的開發費用，Immunomedics在12月份的公開募股中籌集了約2.72億美元，其淨收益主要用於加速sacituzumab govitecan用於轉移性TNBC適應證的美國商業化上市準備，同時擴展該候選藥物的開發計劃。
sacituzumab govitecan已經開始走向世界，Immunomedics和Everest Medicines起草了獨家許可協議，許可sacituzumabgovitecan在大中華地區、韓國和某些東南亞國家開發，註冊和商業化的權利。Everest Medicines是一家由C-Bridge資本支持的生物製藥公司。
《Drugs to Watch》列表中的非ADC癌症藥物是BMS的lisocabtagene maraleucel，也被稱為liso-cel或JCAR-017。這是一款靜脈注射的靶向CD19的CAR-T細胞療法，針對大B細胞淋巴瘤，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），其為經過專門設計的T細胞，可以尋找並破壞表達CD19的癌細胞。
去年12月，BMS提交了一項BLA，用於治療至少經過兩次先前治療的復發或難治性大B細胞淋巴瘤成年患者。吉利德的Yescarta（axicabtagene ciloleucel）是首個獲批的治療DLBCL的CAR-T療法，於2017年10月獲得了批准。2018年5月，諾華的Kymriah（tisagenlecleucel）獲批用於進行了兩次或更多次全身治療後的複發性或難治性大B細胞淋巴瘤。
生產製造是CAR-T細胞療法獲得成功的最大障礙之一。白血病和淋巴瘤學會的首席科學官Lee Greenberger表示，由於liso-cel是T細胞的特殊混合物，因此在製造過程中純化它們的任務將非常複雜。
Greenberger指出，liso-cel的響應率看起來與目前批准的兩個產品相似，“但看起來更安全”。他補充說，需要注意的是，關於療效和安全性，尚無做頭對頭的比較。而基於Liso-cel具有與其他細胞療法相比的差異化特徵，本品有潛力成為antiCD19項目中的同類最優（best-in-class）。
