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2020年4月14日/醫麥客新聞 eMedClub News/--近日，也就是美國時間4月10日，專注於RNAi療法的Arrowhead Pharmaceuticals發佈了一則新聞稿，宣佈已經向監管部門提交申請許可，以批准開展其針對非肝臟適應症的候選RNAi療法ARO-ENaC的 1/2a 期研究，治療囊性纖維化（CF）。
這個新聞稿似乎只是表明了，Arrowhead針對囊性纖維化的臨床前研究已經取得可觀的結果，要申請進行下一步的人體試驗以研究該藥物的有效性和安全性。
但是，這個時間段很關鍵，美國時間的4月6日，即同一周的週一，RNAi的頭部玩家Alnylam和Dicerna圍繞著α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症相關肝病（α-1肝病）宣佈達成了一項合作。而Arrowhead最先進的管線就是針對 α-1肝病的ARO-AAT，目前正在進行第2階段臨床試驗。
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在Alnylam和Dicerna合作的新聞曝光之後，儘管這筆交易還在等待反壟斷機構的批准，但是國外眾多媒體第一個想到的就是Arrowhead不好過了。
對此，或許我們可以稍加聯想一下，最新消息的背後，是否有著更深刻的含義？這可能意味著Arrowhead正在尋求非肝臟適應症的突破，而在新聞公佈當日，該公司的股票上漲7.49%，達33.87美元。
▲ Arrowhead的股價（圖片來源：arrowheadpharma）
針對囊性纖維化的吸入式RNAi療法
囊性纖維化(Cystic Fibrosis,CF)是由於CFTR突變，造成粘稠的黏液形成並在雙肺、消化道和人體其他部位積聚，進而引起嚴重的呼吸道和消化道疾病以及炎症和糖尿病等其他併發症。
Arrowhead公司的ARO-ENaC旨在減少肺氣道中上皮鈉通道 α亞基（αENaC） 的產生。在CF患者中，活性ENaC的增加有助於氣道脫水並減少粘膜纖毛轉運，利於疾病發展。臨床前研究顯示，ARO-ENaC具有更長的持續作用時間，可以每3-4週一次甚至更少的頻率給藥，這可以最大程度地減少CF患者的治療負擔。
Arrowhead首席醫學官Javier San Martin博士說：“上皮鈉通道ENaC已成為CF的關注靶點。在動物模型中，ARO-ENaC突破了歷史中小分子ENaC抑制劑的關鍵安全限制，ARO-ENaC降低了肺中的ENaC活性，同時避免了腎臟ENaC表達的沉默。ARO-ENaC有潛力成為與基因型無關的療法，與現有或新的靶向CFTR的療法結合使用。”
▲ Javier San Martin博士（圖片來源：arrowheadpharma）
ARO-ENaC是一款研究性RNAi療法，利用了該公司專有的TRiM ™平臺，並且是該公司首款針對肺部疾病的吸入式RNAi候選藥物，同時也是針對除了肝臟疾病以外的第二種適應症的RNAi療法。
Arrowhead表示，臨床試驗批准申請已提交給新西蘭醫藥和醫療器械安全管理局（MEDSAFE），由治療試驗常設委員會（SCOTT）以及當地的倫理委員會審查。
在獲得批准之後，Arrowhead計劃進行一項1/2a期的劑量遞增研究AROENaC1001，以評估ARO-ENaC在正常志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學作用，以及ARO-ENaC在CF患者中的安全性，耐受性和有效性。對CF患者的探索性目標包括評估ARO-ENaC對肺清除指數（LCI）變化的影響以及強制呼氣量（FEV1）的變化。
Arrowhead總裁兼首席執行官Chris Anzalone博士說：“這份CTA檔案是Arrowhead的科學家多年來優化基於TRiM ™平臺的肺靶向計劃的工作結晶，我們認為，RNAi要發揮其全部潛能，就需要達到能夠治療整個人體疾病的目標。Arrowhead一直領著RNAi往這個方向前行，這個目標能夠有望幫助更多目前尚無治療方式的患者得到新的治療手段。”
多家爭奪囊性纖維化
囊性纖維化(Cystic Fibrosis,CF)是全球最常見的遺傳疾病之一，影響著約7萬人，目前尚無法治癒。根據囊性纖維化基金會報告，2018年囊性纖維化患者的中位死亡年齡為30.8歲。
目前，有多家公司佈局該領域，試圖通過基因層面改變這一疾病，小編挑選了幾家與大家一塊分享：
➤➤➤今年2月份，Translate Bio宣佈旗下吸入式mRNA療法MRT5005，獲得FDA授予治療囊性纖維化（CF）的快速通道指定。目前MRT5005正在進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照的I/II期臨床試驗(NCT03375047)。
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➤➤➤Abeona Therapeutics，一家臨床階段的生物製藥公司，開發針對嚴重疾病的基因和細胞療法。該公司的囊性纖維化計劃ABO-401目前正處於臨床前階段，ABO-401旨在使用新型 AIM™ AAV載體平臺來解決囊性纖維化的所有突變。
➤➤➤2018年8月，勃林格殷格翰宣佈，攜手來自英國的幾個學術和行業合作伙伴，包括英國囊性纖維化基因療法聯盟（GTC）、英國生物技術公司牛津生物醫藥（Oxford BioMedica）和英國技術商業化和投資公司帝國創新（Imperial Innovations），合作開發治療 CF 的慢病毒基因療法。
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➤➤➤日本藥企住友製藥(Sumitomo Dainippon Pharma)從Roivant Sciences手中以30億美元買下的五家Vant公司之一Spirovant Sciences，擁有兩款針對囊性纖維化的基因療法：基於AAV載體的SPIRO-2101和基於慢病毒的SPIRO-2102。目前均處於臨床前階段。
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RNAi領域熱鬧非常
打從2018年，第一款RNAi療法Onpattro(patisiran)正式獲批開始，RNAi領域就不曾冷靜下來。之後關於RNAi的大筆併購和合作，都讓人為之動容，尤其是在2019年，Alnylam的另一款Givlaari(givosiran)獲得FDA批准，成為第二款商業化的RNAi療法，更是點燃了新一輪的市場。
今年年初，技術調研公司Technavio發佈了一項調研結果：預計RNAi市場在2020年至2024年間增長19.6億美元，並在預測期內以約22％的複合年增長率增長。
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1月，Dicerna™宣佈與諾和諾德（Novo Nordisk）達成一筆前期金額為2.25億美元的協議，利用Dicerna專有的GalXC™RNAi平臺技術開發針對肝臟相關性心臟病的RNAi療法。
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3月，Vir Biotechnology和Alnylam宣佈擴大其現有合作範圍，包括開發和商業化靶向SARS-CoV-2的RNAi療法。根據協議，Vir公司將利用Alnylam在肺遞送技術方面的最新進展——siRNA可靶向SARS-CoV-2和其他冠狀病毒，開發治療新冠肺炎的RNAi療法。
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此外Alnylam本月宣佈，已經完成向FDA滾動提交其研究性RNAi治療藥物Lumasiran的新藥上市申請(NDA)，用於治療原發性高草酸尿症I型(PH1)。同時，Alnylam還向歐洲藥品管理局(EMA)提交了Lumasiran治療PH1的營銷授權申請(MAA)。
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本月，聖諾製藥（Sirnaomics Inc.）也公佈了其候選產品STP705的最新數據，STP705是一款新型雙重靶點的RNAi療法。一項 II 期臨床試驗的中期分析表明，大部分患者在接受STP705治療後，實現了原位鱗狀細胞癌 （isSCC）在組織學上完全清除，達到了研究的主要終點。意味著STP705在對非黑色素瘤皮膚癌（NMSC），尤其是對原位鱗狀細胞癌 （isSCC）的治療效果優異。
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結語
目前，RNAi療法已經處於生物技術產業的聚光燈下，越來越多的公司希望駕馭RNAi的潛力，治療目前缺乏有效治療方案的疾病。近兩年，有關RNAi療法的好消息也越來越多。
據Technavio分析，未來5年，該領域將會在領頭公司的帶領下，煥發出新的光彩，為該領域帶來新的研究成果，為患者帶來新的治療方式，市值也將不斷攀升。期待未來該領域能夠突破新的成績！
參考資料：
1.https://www.businesswire.com/news/home/20200410005016/en/
2.https://arrowheadpharma.com/
