前面已經介紹過傳統的糖尿病口服降糖藥，隨著不斷地研究，糖尿病降糖藥中不斷有新的頭角展露，新型降糖藥有其獨特的作用特點和優勢，與傳統的口服降糖藥協調，機制互補，降糖同時還可有其他多方面的獲益。缺憾的是，新型降糖藥價格高，但其中部分藥物已經進入醫保範圍，價格比之前下降了很多，也普及到越來越多的受益患者，可謂是糖尿病患者的福音。目前已上市的新型口服降糖藥主要包括胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1受體激動劑，如利拉魯肽）、二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4抑制劑），鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑（SGLT-2抑制劑），今天，我們主要學習利拉魯肽的理（即作用機制）、利（作用優勢）以及使用中的注意點。
其實，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1受體激動劑）和二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4抑制劑）作用機制殊途同歸，主要是從胃腸道對血糖的調節作用出發，增強腸促胰素效應，發揮降糖作用。那什麼是腸促胰素？什麼又是腸促胰素效應呢？
什麼是腸促胰素？
腸促胰素，是“腸道內增加葡萄糖刺激性胰島素分泌的因子”，簡而言之，腸促胰素是胃腸道細胞分泌的一種分子，該分子可以刺激胰島素的釋放，從而起到降低血糖的作用。
什麼是腸促胰素效應？
1986年，諾克教授（Nauck）等人[1]研究發現，口服和靜脈注射葡萄糖後，儘管血糖水平相似，但是口服葡萄耐量試驗（即口服葡萄糖）所產生的胰島素水平比靜脈推入葡萄糖後得到明顯增高，因此推測，除了血糖的直接效應，腸道內可能有某種因素影響胰島素的分泌，這種胃腸道激素額外促進胰島分泌的的效應被稱為“腸促胰素效應”。簡而言之，胃腸道細胞感受到人體進食後會分泌腸促胰素，進而刺激胰島素分泌，從而降低血糖。
2型糖尿病患者腸促胰素效應減弱
人體內都會產生腸促胰素效應，但隨後研究[1]發現，與健康正常人相比，2型糖尿病患者口服葡萄糖後胰島素分泌的水平明顯下降，提示腸促胰素促進胰島素分泌的能力下降，2型糖尿病患者的腸促胰素效應減弱。
胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）屬於腸促胰素的一種
胰高糖素樣多肽-1（Glucagon-Like Peptide 1, GLP-1）屬於腸促胰素，有研究證實[2]，與健康正常人比，2型糖尿病患者進餐後血GLP-1濃度低，其促進胰島素分泌的能力便減弱，從而出現高血糖。
由此得到啟發，2型糖尿病患者的腸促胰素效應減弱，通過藥物增加體內的 GLP-1彌補這一效應的減弱，目前，增加體內GLP-1 相關的藥物有兩種治療機制，①一種是直接增加GLP-1的水平，即GLP-1受體激動劑，通過外源性補充GLP-1提升體內GLP-1水平，發揮降糖作用；②另一種是減少GLP-1的降解和消耗，即DPP-4抑制劑。正常人體內發揮降糖作用的活性GLP-1的半衰期極短，僅為1-2分鐘，即1-2分鐘便會有50%的活性GLP-1被降解，而這一降解過程主要由DPP-4酶參與，所以抑制了DPP-4酶的活性，便使活性GLP-1生存期延長，有利於發揮其促進胰島素分泌、降低血糖的作用。
胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1受體激動劑）
已在中國上市的GLP-1受體激動劑主要包括利拉魯肽和艾塞那肽，另外還有阿必魯肽、度拉糖肽、Semaglutide等新藥在研究中，期待會有好的成效。目前臨床上常用利拉魯肽，且有關利拉魯肽的研究也較多，並已劃入醫保範圍，主要介紹利拉魯肽的使用及注意事項。
如何應用利拉魯肽？
該藥為皮下注射劑，使用時應皮下注射。它可促進胰島素分泌，亦可減少胰高血糖分泌，從而發揮降糖作用；可通過下丘腦抑制食慾，減少主動攝食行為，發揮減重作用；研究還證實了利拉魯肽的心血管保護。鑑於該藥的眾多優利，其在最新指南穩居一線“大咖”位置，為2型糖尿病合併肥胖、急性心血管病變或急性心血管高風險者的首選。一般起始注射劑量為每日0.6mg，一天注射一次，可選擇一天中的任意時間，無需根據進餐時間給藥，但推薦於每天同一時間注射。至少1周後，計量應增加至1.2mg。根據臨床反映情況，如有需要，再至少一週後增加至1.8mg。
需要注意：①主要不良反應為消化道反應，如噁心、嘔吐、腹脹、腹瀉，呈劑量相關性，為一過性，一般1周後緩解。②食慾減退為正常反應，因為該藥可抑制胃排空，還可通過下丘腦抑制食慾，從而減少食物攝入，降糖的同時減重。③因飲食減少及血糖情況，應注意根據血糖情況調整其他聯合用藥的減量或停用。④因其消化道反應，炎症性腸病和糖尿病性胃輕癱者，不推薦該藥。⑤胰腺癌，急性胰腺炎，或甘油三酯明顯升高（易誘發急性胰腺炎）者，不推薦使用該藥。⑥甲狀腺甲狀腺髓樣癌既往史或家族史患者，以及2型多發性內分泌腫瘤綜合徵患者，不推薦使用該藥。⑦利拉魯肽無明確地代謝部位，理論上不受肝腎功能影響，但目前無肝腎功能方面的研究，一般嚴重肝功能不安、終末期腎病者不推薦。
後續：中篇和下篇部分再介紹DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑，感謝關注。
[1]. Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52.
[2]. Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;86:3717-3723.
