本文作者：中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心 邵蓉 蔣蓉
2020年3月30日，國家市場監督管理總局公佈新修訂《藥品註冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》），將於2020年7月1日起正式施行。自2013年修訂工作啟動以來，《辦法》受到醫藥行業高度關注，先後六次面向社會公開徵求意見，歷經我國藥品審評審批制度改革與《藥品管理法》修訂，最終於今年1月正式審議通過。在此背景下，《辦法》在充分考慮藥品研發科學規律和產業發展需要的前提下，一方面將近年藥品審評審批制度改革的系列成果予以固定，另一方面全面落實《藥品管理法》提出的藥品上市許可持有人、臨床試驗默示許可、藥品優先審評、上市後變更管理等系列制度，明確藥品註冊的基本程序要求及各類主體的權利義務，構建新形勢下藥品註冊管理體系。
風險管理作為《藥品管理法》明確提出的藥品管理基本原則之一，在《辦法》中得以充分體現。所謂風險管理，是指通過風險識別、評估與控制，實現風險最小化的過程。在《辦法》修訂中，無論是臨床研究管理、上市註冊審評審批或上市後管理，以風險為基礎的理念貫穿始終，指導藥品研發與審評的科學管理體系構建，最終實現保障公眾用藥安全、有效、可及的目標。
強化臨床研究風險管理，確保受試者用藥安全
❖建立定期安全性更新報告制度
2010年8月，國際人用藥品註冊技術要求協調會（ICH）的三方協調指導原則《研發期間安全性更新報告》（E2F）進入第四階段，被推薦給歐盟、日本和美國的監管機構採納。此後，各國相繼頒佈相應法規或指導原則，要求申辦者在臨床研究過程中對受試者用藥風險進行持續性評估，並定期分析藥物安全性信息，向監管機構提交研發期間安全性更新報告（Devel opment Saf et y Updat e Repor t, DSUR）。我國藥品監管部門自2017年加入ICH以來，積極適用系列指導原則，並於2019年11月就《研發期間安全性更新報告要求及管理規定》公開徵求意見，旨在規範DSUR的編寫與遞交管理。
此次《辦法》修訂，通過確立DSUR制度，建立臨床研究過程中的安全性風險信息全面報告制度，確保研究質量，控制研究風險。《辦法》第二十八條規定，臨床試驗申辦者應當在臨床試驗獲准後每滿一年後的兩個月內提交DSUR，從而確保藥品審評中心定期獲取與藥物相關的全面的安全性信息；藥品審評中心根據審查情況，有要求申辦者調整報告週期的裁量權。對藥物臨床試驗期間出現的可疑且非預期嚴重不良反應和其他潛在的嚴重安全性風險信息，《辦法》要求申辦者按照相關要求及時向藥品審評中心報告，將其與DSUR區分，從而確保監管部門可以瞭解安全性風險嚴重程度，及時加強風險控制措施，如要求調整臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊等，必要時可以要求申報者暫停或終止藥物臨床試驗，確保受試者安全。
❖明確臨床試驗期間變更管理要求
臨床研究是藥物研發的關鍵階段，也是耗時最長的階段。在試驗期間，隨著申辦者對藥物的認知不斷加深，不可避免會發生藥學、臨床方案、申辦者等各種變更。隨著申辦者依據臨床試驗進展與結果，也可能會進行生產模式改進、生產工藝優化等。
通過借鑑歐盟、美國對臨床試驗期間變更管理的經驗，《辦法》第二十九條明確要求申辦者承擔主體責任，在發生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學的變化或者有新發現等情形下，應對受試者可能受到的影響進行充分的風險判定和評估。申辦者評估認為不影響受試者安全的，可以直接實施並在研發期間安全性更新報告中報告；可能增加受試者安全性風險的，應當提出補充申請。依託風險管理理念，明確藥物臨床試驗變更路徑，既有助於規範藥物研發過程，也有助於引導審評資源向影響受試者的關鍵變更項傾斜，確保最大程度降低風險，形成科學決策。
以風險為基礎優化審評流程，提升審評效率
❖構建基於風險的原輔包延伸檢查制度
自2016年8月國務院藥品監督管理部門發佈《關於藥包材、藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》以來，先後多次以規範性文件的形式完善原輔包關聯審評制度，強調以製劑產品的風險控制為關鍵因素，將原輔包作為整體進行審評與考察。自實施關聯審評以來，監管部門已經明確要求，藥包材與藥用輔料在資料申報時進行高風險與低風險分類管理。在此基礎上，《辦法》則將風險管理理念進一步拓展至延伸檢查。
《藥品管理法》第九十九條規定，藥品監督管理部門在必要時可以對為藥品研製、生產、經營、使用提供產品或者服務的單位和個人進行延伸檢查。作為配套規章，《辦法》在第四十三條規定，藥品審評中心在關聯審評中，可以基於風險提出對化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器企業進行延伸檢查。從而要求註冊申請人結合製劑工藝需要，嚴格開展供應商篩選與審核，同時原輔包生產企業應結合製劑特性與本公司產品對製劑質量的影響程度進行科學評估，研判風險等級，做好風險把控與質量管理。
❖優化基於風險的藥品註冊現場核查制度
改革過去“逢審必查”的做法，依據產品創新程度和風險特點，優化註冊審評流程制度，是本次《辦法》修訂的亮點之一。《辦法》第三十八條第二款指出，審評過程中基於風險啟動藥品註冊核查、檢驗，相關技術機構應當在規定時限內完成核查、檢驗工作。
針對研製現場核查，《辦法》第四十六條將藥物創新程度、藥物研究機構既往接受核查情況等納入風險評估考量因素，決定是否開展現場檢查。針對生產現場核查，則在第四十七條將申報註冊的品種、工藝、設施、既往接受核查情況等納入風險評估考量因素，決定是否啟動生產現場核查。其中，對創新藥、改良型新藥以及生物製品等新上市或高風險藥品，規定應當開展生產現場核查；對仿製藥，結合已有生產基礎和同品種上市情況等，通過風險評估決定是否開展生產現場核查。基於風險理念對藥品註冊現場核查制度進行優化，旨在通過風險分級對審評與核查資源進行合理配置，縮短低風險藥品審評週期，對高風險藥品給予關注，以提升審評效率與質量。
強化藥品上市後風險管理，踐行監管科學理念
❖建立藥品上市後變更分類管理體系
作為藥品全生命週期管理的重要組成部分，《藥品管理法》第七十九條規定，應對藥品生產過程中的變更，根據風險和影響程度，實行分類管理。《辦法》修訂沿用我國自2008年提出的Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類變更的分類方式，將對應的管理要求進行細化，即按照變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更。
根據《辦法》第七十八至八十條，對於生產過程重大變更、說明書關鍵內容變更、持有人轉讓藥品上市許可等情形，通常被認定為風險較大，直接影響藥品安全、有效和質量，要求以補充申請的途徑進行申報與審批管理；對生產過程中的中等變更、包裝標籤內容變更、藥品分包裝等情形，對應風險等級與影響程度中等，採取藥品審評中心或省級藥品監督管理部門備案管理；對生產過程中的微小變更，風險等級與影響較低，以年度報告形式提交即可。
從國外對藥品上市後變更管理經驗來看，無論是歐盟分成重大與微小兩類，或者美國分成重大、中等和微小三類，都必須基於對藥品全生命週期的深度認知以及科學方法的合理應用來實現。因此，基於對風險評估的上市後變更分類管理體系，既是與歐美監管理唸的銜接，也踐行了藥品監管科學的理念。
❖確立附條件批准的藥品風險管理要求
為鼓勵以臨床需求為導向的新藥研發，加快臨床急需藥品上市，對用於治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品，或公共衛生急需的藥品、疫苗等在已有臨床研究數據顯示療效並預測其臨床價值時，申請人可基於替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數據等申請附條件批准上市。由於附條件批准藥品主要針對危重疾病患者，且臨床證據尚不能提供充分支持，故無論是《藥品管理法》還是《辦法》修訂，均明確提出風險管理要求。
《辦法》第六十六條規定，對附條件批准的藥品，持有人應當在藥品上市後採取相應的風險管理措施，並在規定期限內按照要求完成藥物臨床試驗等相關研究，以補充申請方式申報。上市後風險管理措施，通常以風險管理計劃的形式進行，應詳盡闡述如何在臨床應用中識別已知風險與潛在風險，提出與風險相匹配的藥物警戒活動計劃和風險最小化措施，從而確保全面蒐集藥品安全風險信息，並通過信息分析與評估，採取措施降低風險。
小結與展望
此次《辦法》修訂以《藥品管理法》為依據，立足我國國情與醫藥產業發展現狀，勾勒出藥品註冊管理的主要框架與制度支撐，對確立藥物研發規則、明確藥品審評要求具有積極作用。然而，研發與審評工作是科學探索與確證的過程，對藥品尤其是其安全性的認識是逐漸深入的過程，因此將風險管理理念貫穿藥品全生命週期，是監管科學的組成，也是對公眾健康負責的體現。
作為我國藥品研發與註冊審評制度的基本規章，《辦法》的實施仍需要大量的配套文件、技術指導原則對具體要求進行細化。從風險管理角度而言，筆者建議，首先，儘快制定藥品註冊核查程序啟動相關管理要求，明確風險評估標準和流程，對審評與核查的銜接與協調機制進行明確。
其次，加快完善藥物臨床研究期間與上市後變更管理技術指導原則體系。變更管理涵蓋生產與研發過程，涉及製劑和原輔包等，且不同品種間差異較大，科學評價風險影響程度，需要大量的指導原則提供技術支撐，以促進藥品註冊申請人或上市許可持有人的行為規範化，最終實現審評策略的科學化。
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