肺癌的發病率和死亡率均是全球惡性腫瘤之最。目前對於晚期非小細胞肺癌的主要治療方法 有化療、靶向治療、免疫治療、抗血管生成治療及放療。
新生血管形成既可以促進腫瘤生長，還可協助轉移、侵襲，所以抗血管生成藥物治療成為晚期肺癌的目前研究焦點。VEGFR 是誘導血管形成的關鍵因子，在包括肺癌的多種腫瘤中過度表達，抑制 VEGFR 不僅可以使腫瘤血管正常化還可以抑制新生血管形成，從而 更好的發揮作用。VEGF 抑制劑包括：抗 VEGF 抗體，可溶性 VEGFR，抗 VEGF 受體抗體，小分子酪氨酸激酶 抑制劑（TKIs）。
血管生成對惡性腫瘤、的發生、發展起著關鍵作用，既可以為腫瘤的生長提供充 足的養分，還可以促進腫瘤的轉移、侵襲。抗血管生成藥物可以使腫瘤不正常的血管結構和功能趨向正常狀態，使腫瘤 的微環境也趨向正常，這種正常的微循環環境形成有利於化療藥物更好的輸送至腫瘤 組織內，提高組織內的化療藥物濃度；同時抗血管生成藥物 與免疫檢查點抑制劑聯用可增強免疫治療的效果。
目前主要用於晚期非小細胞肺癌研究的小分子藥物有安羅替尼、阿帕替尼、呋喹替尼、尼達 尼布、法米替尼。抗血管生成藥物與化療、靶向藥物、免疫抑制劑等藥物聯用可以增強治療效果。
1. 安羅替尼
安羅替尼是我國自主研發的一種口服新型小分子多靶 點 TKI，能有效抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR1、VEGFR2 ／KDR 和 VEGFR3）、血小板衍生生長因子（PDGFA）和成 纖維細胞生長因子受體（FGFR1、FGFR2 和 FGFR3）、幹細胞 因子受體（c －kit）等激酶活性，安羅替尼對 VEGF／PDGF － BB／FGF －2 誘導的血管生成具有明顯的抑制作用，而且還能 抑制 VEGF／PDGF －BB／FGF －2 誘導的細胞遷移和內皮細胞 毛細血管樣管的形成及抑制血管發芽和微血管密度。臨床研究表明安羅替尼的抗血管生成作用優於舒尼替尼、索拉非尼和 尼坦尼[1]。安羅替尼這是中國第一個批准用於晚期 NSCLC 患者的三線治療藥物。
2. 阿帕替尼
阿帕替尼是一種新型的口服抗血管生成藥物，能夠有效 抑制 c －kit 和 c －src，抑制 VEGFR2、c －kit 和 PDGFRbeta 的 細胞磷酸化，從而達到一定的抗腫瘤作用。2014 年該藥在中 國批准上市並用於臨床治療晚期胃癌[2]。
既往研究表明阿帕 替尼可以通過直接抑制 ABCB1 和 ABCG2 的功能，逆轉 P － 糖蛋白（P －gp，ABCB1）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP，ABCG2） 介導的多藥耐藥（MDR），導致化療藥物胞內濃度升高。阿帕替尼在腫瘤移植模型可增加靶組織和靶細胞內化療藥物 含量，逆轉 MDR，進一步支持了阿帕替尼與其他抗癌藥物聯 合治療癌症化療臨床耐藥的潛在作用。
聯合用藥方面：吉非替尼聯合阿帕替尼對腫瘤體積的抑制作用較吉非替尼 和阿帕替尼單藥明顯增強，阿帕替尼在體內和體外均顯著增 強吉非替尼對 NSCLC 的抗腫瘤作用。表明阿帕替尼聯合 EGFR －TKI 在臨床治療晚期 NSCLC 方面有巨大的潛力。
3. 呋喹替尼[3]
呋喹替尼是新一代小分子 VEGFR 抑制劑，針對 VEGFR1、2、3 的較強的抗血管生成抑制劑，可抑制 VEGF 誘導的 VEGFR2 磷酸化、內皮細胞增殖、體外小管形成和肺組織 VEGFR2 磷酸化。
相比早期的小分子 VEGFR 抑制劑，如 舒尼替尼、索拉非尼、雷戈拉非尼和帕唑帕尼具有更高的選 擇性。在第一階段的研究中，呋喹替尼在包括非小細胞肺癌 在內的幾種實體腫瘤中顯示出了良好的抗腫瘤效果。
4. 尼達尼布[4]
尼達尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制多種 受體酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生長因子受體 α和 β （PDGFRα、β）、成纖維細胞生長因子受體 1 －3（FGFR1 －3）、 血管內皮生長因子受體 1 －3（VEGFR1 －3）及 Fms 樣酪氨酸 激酶 －3（FLT3），尼達尼布可競爭性結合於這些胞內受體激 酶結構域上的三磷酸腺苷（ATP）結合位點，阻滯胞內信號傳導，抑制成纖維細胞的增殖、遷移和轉化。
5. 法米替尼[5]
法米替尼是一種新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑針 對血管內皮生長因子受體 －2（VEGFR2）、血小板源生長因子 受體（PDGFR）、幹細胞因子受體（c －kit），FMS －like 酪氨酸 激酶 3 受體和原癌基因酪氨酸激酶受體，具有抗增殖和抑制 血管生成的雙重抗腫瘤作用，在 I 期的研究中顯示出對多種 實體腫瘤均有效果，法米替尼在非小細胞肺癌患者中單藥及 聯合使用的 II 期研究正在進行。
參考文獻：
[1] Lin B，Song X，Yang D，et al.Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2，PDGFRbeta and FGFR1 ［J］.Gene，2018（654）：77 －86。
[2] Chen Y，Ma G，Su C，et al.Apatinib reverses alectinib resistance by targeting vascular endothelial growth factor receptor 2 and attenuating the oncogenic signaling pathway in echinoderm microtubule －associated protein －like 4 －anaplastic lymphoma kinase fusion gene －positive lung cancer cell lines ［J］.Anticancer Drugs，2018，29（10）：935 －943.
[3] Sun Q，Zhou J，Zhang Z，et al.Discovery of fruquintinib，a potent and highly selective small molecule inhibitor of VEGFR 1，2，3 tyrosine kinases for cancer therapy［J］.Cancer Biol Ther，2014， 15（12）：1635 －1645.
[4] Reck M，Kaiser R，Mellemgaard A，et al.Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non －small cell lung cancer （LUME －Lung 1）：A phase 3，double －blind，randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol， 2014，15（2）：143 －155.
[5] 劉麗婭，朱 穎. 小分子抗血管生成藥物在非小細胞肺癌中的研究進展.現代腫瘤醫學，2020,28（4）：663-667.
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