西漢時，縣境西南部屬陳留郡的濟陽縣，東及東南部屬濟陰郡
的冤句縣、呂都縣，北部屬東郡的離狐縣，西部屬陳留郡的長垣縣。
東晉時期，境內先後歸屬後趙、前燕、前秦、後燕等國。
南北朝時，地屬北魏。今東明縣境的西部屬司州的濟陽，東部屬兗州的離狐、乘氏、冤句。北周武帝宣政元年（578年），改西兗州為曹州，今東明縣境歸屬西兗州的冤句、離狐二縣。
隋朝時，今東明縣境北部屬濟陰郡的離狐縣，東及東南部屬濟陰郡的冤句縣，西南部屬濟陰郡的濟陽縣。
初唐時，今東明縣境北部屬曹州離狐縣，南部屬曹州冤句縣
。貞觀元年（627年），廢濟陰縣，其地併入冤句。天寶元年（742年）改離狐縣名為南華縣，南部仍屬曹州冤句縣。
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