隨著新冠肺炎（COVID-19）疫情在全球持續發展，迄今為止科學家們已將巨大的精力集中在潛在的治療策略上。當地時間4月6日，國際學術期刊《自然》出版商Nature Publishing Group旗下的期刊Heredity（《遺傳》）在線發表文章指出，應關注種族遺傳學中的“突變消融（mutational meltdown）”效應在COVID-19治療方法探索中的作用，即研究能夠使病毒有害突變積累的方法，促進病毒種群的滅絕。
美國亞利桑那州立大學生命科學學院教授、遺傳學家Jeffrey D. Jensen與Michael Lynch在文中表示，對於新冠病毒而言，在患者人群中誘導突變消融的產生能夠促進消除病毒，有利於發現潛在治療方法。同時，利用種群遺傳學理論對於解決當前全球面臨的公共衛生問題有重大作用。
Jensen團隊的實驗室（Jensen Lab）開發了用於描述和量化生物進化過程的理論和統計方法，通過分析實驗數據推動了解選擇性和適應性效應的潛在分佈。
他們表示，此前的針對抗病毒藥物法匹拉韋（favipiravir）應用於甲型流感治療的研究表明，低濃度下病毒存在潛在適應性。但是，在較高濃度下，病毒突變以接近線性的速率積累，直到達到轉折點為止，在該轉折點處能觀察到突變的積累急劇增加，隨後病毒種群崩潰。
有害突變積累可導致病毒種群滅絕
所謂突變消融，是指在種群遺傳學領域，由於有害突變的積累，種群可能滅絕，這一過程此前已在理論上和實驗上被深入研究。科學家們指出，理解這種效果的關鍵是考慮自然選擇的功效。
從生物進化與遺傳學角度而言，因為存在更多的破壞而不是改善基因組功能的方法，絕大多數影響適應性的新突變都是有害的而不是有益的。因此，如果增加突變率，則結果是對病毒有害的變體過量。
如果突變壓力足夠大，自然選擇將無法清除有害突變的輸入，因此這些變異可能會保留在種群中，甚至達到固定狀態。這種有害的負荷進一步限制了自然選擇清除其他變體的能力，從而允許更多有害的突變積累和修復，依此類推形成的雪球效應可能導致種群最終滅絕。
作者們還指出，與靶向特定基因組區域的藥物機制相反，這種有害突變的輸入是全基因組效應，在病毒所有功能必需的基因組區域上都注入了有害變異。
事實上，這一理論模型早在1990年代就已經被科學家們掌握，他們認為，突變消融對於消除種群的作用取決於細胞種群的承受能力、種群的絕對增長率、突變的有害作用和突變率。
2019年，中國科學院北京基因組研究所呂雪梅研究組等團隊也曾發文稱，腫瘤生長中會積累大量對腫瘤細胞有害的突變，而腫瘤群體大小、有害突變速率（mutation rate）和突變效應（mutational effect）決定了腫瘤群體存亡的命運。
Jensen等人表示，在這種模型下，如果有害突變的輸入足夠高，則繁殖個體的數量將下降，突變消融對於誘發患者體內病毒種群的滅絕有積極作用。
法匹拉韋等治療方法與新冠病毒突變消融相關
研究人員提到了對新冠肺炎具有潛在療效的藥物法匹拉韋（favipiravir），它已被證明能抑制流感等病毒的RNA依賴性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）。
法匹拉韋（favipiravir）分子結構
值得特別指出的是，法匹拉韋用於治療甲型流感病毒（IAV）的體外研究表明，這種抑制劑存在與病毒突變消融模型的相關性。
據悉，法匹拉韋是治療流感的境外上市藥物，已於今年2月正式獲得國家藥監局批准上市，成為疫情期間全國第一個批准上市的對新冠肺炎具有潛在療效的藥物。
“法匹拉韋”由日本富山化學工業株式會社（Toyama Chemical Co.,Ltd）研發，於1999年申請化合物專利，2014年獲日本的條件性許可並上市，用於流感的抗病毒治療，法匹拉韋是其商品名。
據日本NHK報道，由於擔心潛在副作用風險，2014年上市後，法匹拉韋一般只作為其他流感治療手段無效後的治療藥物進行使用。
今年2月15日，在國務院聯防聯控機制新聞發佈會上，科技部生物中心主任張新民表示，針對其對於新冠肺炎療效的臨床試驗結果顯示，法匹拉韋具有較明顯的療效和較低的不良反應。
根據2017年研究人員對於法匹拉韋和奧司他韋（Oseltamivir）在甲型流感治療中的聯合作用研究結果，病毒對藥物的抗性突變似乎實際上加速了種群下降，原因是病毒種群中相關有害變異的“搭便車（Hitchhiking）”效應。
簡單來講，這一事實表明，在高於臨界突變率時，病毒的大量突變可能減輕有益突變之間的競爭，或者甚至可能關閉（病毒對藥物的）適應過程。
作者們表示，法匹拉韋的臨床試驗結果表明，與其他經過測試的藥物治療相比，其對於病毒的清除速度更快。但相比於經過更深入研究的其對於消除甲型流感病毒的機制，新冠病毒存在大量生物學差異，需要進一步的體外研究以理解它的突變消融機制。
因此，儘管仍然需要探索許多關鍵問題，作者們認為，迄今為止的結果證明了在新冠病毒治療中誘導突變消融的潛在價值，同時突出了利用種群遺傳學理論解決相關公共衛生問題的重要性。
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