<code>PD基本病理特徵是中腦黑質多巴胺(Dopamine;DA)能神經元變性脫失，DA遞質分泌減少，黑質內殘留的多巴胺能神經元胞體內出現特徵性的“路易小體”，引起整個基底神經節環路功能的改變[35]，從而引起患者運動及認知等功能發生障礙。目前PD確切發病機制尚不十分清楚，可能與氧化應激、線粒體功能障礙、細胞凋亡、環境以及遺傳等因素相關，是諸多因素相互作用的結果。/<code>
(1) 遺傳因素
隨著分子遺傳學技術的不斷提高與應用和流行病學日益深入的調查研究，遺傳因素對PD病因的形成和在發病機制中所起的作用越來越受到關注。在1999年，Tanner等研究發現，對男性雙胞胎，無論是單合子還是雙合子孿生子，其發生PD具有相似的一致率，如果將年齡因素計入其中，則提示遺傳因素與PD早發性存在著密切關係。研究發現，在PD患者中有5%～10%有家族史，其常染色體與顯性遺傳相關的基因（α-突觸核基因）發生突變所導致的臨床症狀與晚發和發散性帕金森病相相似；其常染色體與顯性遺傳相關的基因（parkin基因）發生突變導致帕金森病的早發。
α-突觸核基因(α-synuclein蛋白, α-syn)是突觸前蛋白的一種，主要分佈於細胞核和突觸前部的神經末梢，在腦內的許多部位都有表達，是Lewy小體主要成分中的一員。α-突觸核可能參與調控DA囊泡的釋放、參與神經元胞質裡面脂肪酸的轉運，並與突觸可塑性相關。研究發現，引發PD可能是由於α-synuclein蛋白進行了3倍重複性的突變，致使它在腦內的基因表達增倍，從而引發PD。另有研究證實，α-synuclein蛋白還能夠使酪氨酸羥化酶的活性受到抑制，減少DA的合成。
parkin基因是泛素蛋白連接酶的一種，是控制細胞質蛋白質質量的關鍵酶，起到穩定蛋白質的數量、保證細胞生命活動正常的作用。家族型帕金森病發病的可能原因是由於parkin基因突變，使其酶失去活性，使與泛素蛋白酶相關的體系功能發生紊亂，造成有害蛋白質在細胞內毒性堆積，最終致使DA能神經元死亡。
(2)環境因素
環境與PD的相關性一直是學者們關注的課題。流行病學的調查表明，工作或者生活中長期接觸某些化學藥品、除草劑或者殺蟲劑可能是發生帕金森病的直接危險因素。當人體處於某種外部環境中，使接觸某種化學物質，從而造成該化學物質有選擇地破壞機體神經元，誘發機體表現帕金森症狀。給動物注射魚藤酮或者MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶）可使動物產生與帕金森病相類似的病理和生化變化和症狀。因此，魚藤酮或者MPTP被廣泛地應用於帕金森病研究的動物造模。在單胺氧化酶B的催化作用下，MPTP代謝為MPP+（1-甲基-4-苯基吡啶離子），MPP+被轉運到DA能神經元內後，選擇性的對線粒體呼吸鏈複合體中的還原酶以及電子的傳遞進行抑制，使ATP合成受阻，並導致生成更多的自由基，使DA能神經元因能量不足和受氧化而變性進而死亡。被廣泛用作殺蟲劑和除草劑的魚藤酮、百草枯等化學結構與MPP+相似，其神經毒性與MPTP相似，也是誘導PD的重要因素。魚藤酮最早是從植物中提取的天然殺蟲劑，曾經被作為安全殺蟲劑而廣發使用，但研究表明，魚藤酮可以穿越血腦屏障，對線粒體複合體I起到抑制作用，導致DA能神經元變性死亡。此外，在環境中，還存在著其他能夠誘發PD的異喹啉類化學物質，這些物質廣泛地存在於我們的飲食之中，體外實驗證明它們的毒性作用和魚藤酮十分相似，因此，飲食習慣也是誘發PD的方式之一。
(3)氧化應激反應與線粒體功能障礙
氧化應激是一種損傷狀態，是由於細胞中氧化與抗氧化作用的平衡被打破，而導致機體表現出的應激狀態。主要是因為機體內活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）生成增加，而清除氧自由基的能力減低所造成的。
研究證實PD患者黑質DA能神經元變性的原因主要是由於活性氧和氧化應激所產生的毒性損傷。ROS是由細胞正常代謝所產生，是信號傳導過程中的介導物，調控著細胞的分化、個體發育以及基因的表達[47]。隨著機體年齡的增加和老化，抗氧化系統會逐漸衰退，ROS則逐漸增多。ROS化學性質比較活潑，不穩定，易於氧化細胞DNA、蛋白質和細胞膜的磷脂使其中毒，造成細胞的代謝障礙或功能障礙進而死亡。研究表明，PD發病與鐵在PD患者黑質神細胞內的異常沉積和其異常的鐵代謝所誘導的氧化應激有著密切的關係。由於在PD患者腦部黑質沉積過多的二價鐵離子，使得二價鐵離子濃度增高，與腦中的過氧化物反應，生成氧化性更強的氧自由基，從而發生脂質過氧化，使DA能神經元氧化應激增強，另外，遊離的鐵還影響線粒體內鈣離子存在狀態，使DA神經細胞受到損害,導致其死亡。
有證據表明，隨著老齡化的增加，黑質區域內的小膠質細胞會隨著增加，其DA能神經元的氧化應激敏感性會增加。DA神經元內存在大量的DA，無論是DA自身的降解還是由酶促進的降解都能產生氧自由基，所以在黑質內其蛋白容易受到氧化損傷。DA氧化產物之一就是神經黑素，神經黑素能夠緊密的與鐵和其他金屬結合，因此在PD患者腦黑質中存在較高的鐵含量，而高含量的鐵又促進神經細胞內的氧化作用，使神經元損傷。
由於DA能神經元所產生的多巴胺也存在著自我氧化，多巴胺氧化產物為神經黑素和6-羥多巴（6-hydroxydopamine,6-OHDA）。6-OHDA對細胞的毒性作用隨年齡逐漸增加[53-54]，6-OHD對神經元內的自由基清除系統中的谷胱甘肽具有耗竭作用，使氧自由基生成增加，由此造成對DA能神經末梢的損害，同時6-OHD還對DA能神經元的胞體具有逆行的損毀作用，造成黑質DA能神經元變性。
機體在正常生理狀態下，ROS的產生與清除處於平衡狀態。在腦組織中，存在著超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化酶（GSH-Px）和谷胱甘肽(GSH)等對ROS的清除系統，以保護機體不受ROS的損傷。但是，當PD患者黑質中能夠清理ROS的谷胱甘肽等含量降低時，機體清除ROS的能力就會下降，使腦組織氧化應激性增加。
線粒體是細胞進行呼吸作用的重要部位，是能量產生的主要場所，能量的生產依靠呼吸鏈複合物I將和一個電子由還原輔酶I轉移到輔酶Q，並把兩個質子轉移到線粒體的內膜上，以使複合物V利用，完成ADP到ATP的轉化生成。線粒體在呼吸作用中能夠產生的O2-(超氧陰離子)，因此DA能神經元自身也處在一種高氧環境之中，PD患者自身抗氧化系統存在一定的缺陷，對氧自由基清除能力下降，而黑質紋狀體中的DA能神經元自身又為高氧環境，對氧化應激更為敏感；再者，由於ROS的增加，容易對線粒體蛋白和DNA造成損傷，線粒體mtDNA處於裸露狀態,缺乏蛋白的保護,自身沒有修復系統,發生突變的幾率比較大，因此，可能引起線粒體mtDNA的變異，降低線粒體的氧化磷酸化功能，另外，氧化應激也可以使線粒體的功能受損，由鐵介導所產生的自由基對線粒體複合體I活性起到抑制作用，使複合體I的活性降低，ATP合成減少，造成在合成能量不足的情況下又消耗能量的狀態，此時細胞內、外離子的平衡被打破，細胞的膜電位因此下降，使得對電壓存在依賴性的Ca2+通道呈現持續開放狀態，Ca2+內流加劇，使神經元內ATP消耗增加[58]， DA能神經元能量不足，最終因線粒體的損傷而導致DA能神經元死亡。
(4)細胞凋亡
PD患者中腦黑質內的DA能神經元因變性而死亡不是由一種因素造成的，而是由多種原因共同作用的結果，但每種因素都有可能成為神經元凋亡的啟動因子，誘發其它因素所形成的損害機制。
線粒體在細胞凋亡中起到中心調控的作用。線粒體具有能量代謝、貯存鈣離子、傳導電子以及氧化-磷酸化的作用，也能夠造成Caspase激活因子的釋放，誘導細胞凋亡因子，改變電子傳遞方式，轉變線粒體膜的通透性，使其點位改變，改變細胞內的氧化還原狀態，造成線粒體損傷，線粒體受到損傷後，可造成氧自由基增加，使細胞凋亡的敏感性增加。
Bcl-2和Bax基因及與之相關蛋白在細胞凋亡中有著重要作用。Bcl-2和Bax作為抑制和促進細胞凋亡基因，其作用主要發生在在凋亡信號的傳導途徑中。Bcl-2主要分佈在線粒體的外膜胞漿面上，是抑制凋亡基因。通常，Bcl-2的作用是通過蛋白降低線粒體膜的通透性。抑制Ca2+在細胞內重新分配，阻斷由於某種因素造成的促進細胞凋亡的過程；Bcl-2本身是抗氧化劑，對細胞的狀態起調節作用，阻斷對細胞的氧化破壞；能夠轉變為膜蛋白，參與細胞色素C和對凋亡起誘導作用因子的釋放；對有關膜通透性的轉運孔蛋白實施作用，對其開放進行阻止。研究表明，Bcl-2對DA細胞的凋亡具有抑制作用。由於Bcl-2蛋白含量與線粒體內的三磷酸腺苷呈正相關，當線粒體由於氧化應激而使三磷酸腺苷降低時，Bcl-2蛋白也隨之降低，導致線粒體膜的穩定性下降。Bcl-2作為抗凋亡基因與促凋亡基因Bax相互作用，通過控制線粒體內凋亡因子細胞色素C的釋放，調控由線粒體參與的神經細胞凋亡途徑。
在正常狀況下，黑質內DA氧化所生成的H2O2能夠被抗氧化系統及時清除，但是，氧化應激狀態下，在Fe2+的催化作用下，由DA代謝所產生的H2O2轉變為羥自由基，其毒性更大，使線粒體複合物I的活性降低，自由基清除系統中谷胱甘肽含量降低，使得神經膜類脂發生過氧化作用而使DNA遭到破壞，導致神經細胞變性最終凋亡。
(5)鐵超載促進細胞損傷
研究表明，在黑質中PD患者鐵含量顯著高於正常人，提示鐵與PD之間存在著密切的關係，過量沉積的鐵有可能誘導氧化應激，促進自由基的大量生產，可能是PD發病的原因之一。正常情況時，DA能神經元所產生的DA分解後生產出的黑色素能夠螯合鐵離子，使鐵離子處於穩態,起到對神經元的保護作用。但是，由於PD患者黑子中存在鐵離子的過度沉積，使得螯合達到飽和，不能再結合更多的鐵離子，多餘的鐵離子就被釋放出來，在黑質中抗壞血酸的作用下，由三價鐵被還原為二價鐵，與過氧化氫作用，生成對細胞毒性更高的羥自由基（OH·）,更加促進細胞的氧化應激，同時PD患者抗氧化系統的保護缺失也是促進了鐵的誘導效應。另外，黑質中存在的遊離鐵在細胞損傷的的情況下，能夠打開其Ca2+通道，使線粒體內外Ca2+失衡，促進神經元損傷。
(6)神經遞質失衡
在紋狀體內，正常情況下多巴胺(DA)作為抑制性神經遞質與興奮性神經遞質乙酰膽鹼(ACh)處於一種動態平衡。當患PD時，黑質內的DA能神經元發生變性、脫落，導致黑質-紋狀體神經通路中的神經纖維發生變性，使得DA量顯著性減少，但ACh的含量不發生明顯的變化，其結果是ACh與DA的相對平衡被打破，造成興奮性增強而抑制性降低，從而表現出PD的特徵性症狀。
目前，帕金森病的確切機制研究得還不是十分明瞭，多數學者認為，帕金森的發病並不是由單一的因素所引發的，而是由諸多因素通過多種機制共同聯合、互相作用的結果，而每一種因素都不是孤立存在的，都有可能是其他因素所導致機制的誘發因素。因此，帕金森病的機制是多種機制相互聯合、互相影響，共同作用的結果。
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