在數代血液腫瘤專家的努力耕耘下，歷經100餘年的發展，我國血液病診療從“一片空白”飛躍至國際領先水平，並建立了完善的血液腫瘤體系。為傳播血液腫瘤診療經驗與知識，醫脈通血液科邀請哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授、趙東陸教授、貢鐵軍教授、王志國教授和郝文鵬教授創立專欄——軍團大點評，即日起陸續更新，向每位讀者傳遞最新的研究進展、最前沿的診療思路、最實用的臨床經驗，歡迎關注！
“軍團大點評”團隊
慢性淋巴細胞性白血病（CLL）是一種異質性疾病，不同患者間的預後差別很大。化療、化學免疫治療是CLL的傳統治療手段，但毒性較大，可能導致患者的不良預後。第一代BTK抑制劑伊布替尼（ibrutinib）的問世，使CLL治療進入“無化療”時代。隨後，第二代BTK抑制劑相繼湧現，為CLL患者帶來了更多的治癒機會。美國紐約知名血液腫瘤專家——哥倫比亞大學醫學中心血液/腫瘤科Nicole Lamanna教授，就BTK抑制劑在CLL治療中的研究進展、臨床實踐與未來探索等方面發表了自己的觀點。本期，哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授根據國內CLL的治療現狀予以點評。
專家簡介
馬軍 教授
哈爾濱血液病腫瘤研究所所長
中國臨床腫瘤學會（CSCO）監事會監事長
亞洲臨床腫瘤學會副主任委員
CSCO抗白血病聯盟主委
中華醫學會血液學分會常委
CSCO抗淋巴瘤聯盟前任主委
BTK抑制劑的出現改變了CLL的治療現狀和前景
臨床數據顯示，第一代BTK抑制劑伊布替尼在初治、復發/難治性（RR）和del(17p)高危患者中具有長期療效。此外，最新公佈的伊布替尼對比免疫化療的Ⅲ期臨床研究結果，進一步鞏固了伊布替尼作為CLL一線標準治療的地位。儘管伊布替尼療效顯著，但部分接受伊布替尼治療的CLL患者可能發生某些不良事件，如疲勞、關節疼痛、心律失常（如房顫）、高血壓和出血風險增加，從而導致降低治療劑量或停止治療。
第二代BTK抑制劑，如阿卡替尼（acalabrutinib）和澤布替尼（zanubrutinib）有望具有與伊布替尼相當甚至更好的療效和安全性。早期I/II期研究明確顯示，阿卡替尼治療CLL的不良事件發生率較前代藥物更低。2019年11月，基於III期臨床研究——ELEVATE-TN和ASCEND研究，FDA批准阿卡替尼用於CLL或小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)的治療。
阿卡替尼用於CLL/SLL治療的研究證據
ELEVATE-TN研究納入535例CLL初治患者（65歲左右），ECOG及疾病累積評分表(CIRS)評分> 6 或肌酐清除率（Ccr）< 70 mL/min，對比阿卡替尼+奧濱尤妥珠單抗（obinutuzumab，O）、阿卡替尼單藥、苯丁酸氮芥(Clb)+O治療的療效與安全性。結果顯示，在中位隨訪期為28.3個月時，與Clb+O組相比，阿卡替尼+O和阿卡替尼單藥治療均可顯著延長患者的無進展生存期（PFS），分別降低疾病進展或死亡風險達90%和80%(P<0.0001)。在包含del(17p)和IGHV突變患者的亞組中，也觀察到了PFS獲益。在2年多的隨訪期內，阿卡替尼單藥和阿卡替尼+O治療組中，79%的患者依然使用阿卡替尼單藥治療。阿卡替尼單藥和阿卡替尼+O治療組的≥3級不良事件（AE）包括1例房顫和6例大出血，總髮生率均< 2%，≥3級高血壓發生率與對照組相似。
ASCEND研究納入310例RR CLL患者（至少接受過1次BCL-2抑制劑或B細胞受體抑制劑治療），對比阿卡替尼單藥、艾代拉里斯(idelalisib)+利妥昔單抗（IdR）以及苯達莫司汀+利妥昔單抗（BR）治療的療效與安全性。阿卡替尼治療組患者的中位年齡為68歲，對照組的中位年齡為67歲。與IdR和BR組相比，阿卡替尼單藥治療顯著延長了患者的中位PFS（尚未達到 vs 16.5個月；HR 0.31；P＜0.0001）。且在包含合併高危疾病患者的亞組中，可以一直觀察到這種PFS獲益。阿卡替尼治療也與更高的客觀緩解率（ORR）和更持久的療效相關。與對照組相比，阿卡替尼因不良事件引起的停藥率較低，且耐受性普遍較好。
BTK抑制劑的臨床實踐
以上兩項大型III期臨床研究支持阿卡替尼用於CLL/SLL患者的治療。但阿卡替尼是否比伊布替尼的AE發生率更低，還需更長時間的隨訪進一步驗證。而對於有嚴重心臟問題/心律失常或有抗凝需求的CLL患者，Nicole Lamanna教授建議使用阿卡替尼治療。此外，有些CLL患者無法耐受伊布替尼治療，採用阿卡替尼治療有效且沒有出現更嚴重的AE。但對於伊布替尼治療後發生進展的CLL患者，目前尚無證據表明阿卡替尼治療有效，應當考慮其他類型的治療藥物。
總之，目前大量CLL積極療法不斷湧現，讓人耳目一新。無論是一線還是後線治療，BTK抑制劑都是CLL患者的主要治療手段。我們需要長期的臨床數據來進一步指導臨床醫生將現有的治療方法更好地納入CLL患者的管理中，如序貫單藥治療對比聯合治療，以及哪些亞組的患者可能受益於特定治療等。讓我們共同期待！
軍團大點評
以伊布替尼為代表的BTK抑制劑在臨床的應用，使得CLL的治療獲得了突飛猛進的進步，率先實現了“chemo-free”，但在臨床上仍有許多不能滿足的需求。
01 國產新型BTK抑制劑治療CLL
目前國產新型二代BTK抑制劑澤布替尼即將上市，在去年ICML會議上來自中國的研究團隊口頭報道了澤布替尼治療復發難治CLL的最新進展。研究隨訪約15個月，91.2%的患者獲得部分緩解伴淋巴細胞增多（PR-L）或更好的治療反應，17p缺失或TP53突變患者ORR也很高（95.5%）。有治療反應者獲得初次治療反應的中位時間為2.79個月（2.6～5.6個月）。預估12個月的PFS率為80.9%。治療結果令人滿意。研究中普遍關注的藥物不良反應如高血壓、出血及房顫等，發生率明顯低於伊布替尼，未來應用前景光明。
澤布替尼於2019年11月成為首個美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的中國本土原研抗癌藥。在第61屆ASH年會上，公佈了澤布替尼治療復發難治或未接受過治療的CLL/SLL患者的最新全球Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結果。試驗結果表明，在中位隨訪29.5個月時，ORR達到96%，其中CR率為16.3%，PR率為73.2%。在安全性和耐受性方面，61.8%的患者出現過至少1次3級以上AE，只有5例患者因為AE停止治療。
同時會議上報道了澤布替尼治療既往未經治療的del(17p)患者的初步數據。共納入109例del(17p)患者，90例患者接受了療效評估，ORR率為92.2%，2例患者死於Richter綜合徵的轉化，1例死於5級肺炎。安全性良好，沒有心房顫動的報道。這些研究表明新一代BTK抑制劑澤布替尼治療CLL療效顯著，安全性良好，是CLL患者的又一治療選擇。希望澤布替尼的價格能夠更加親民，使得更多的CLL患者能夠用得起這樣的好藥。
奧布替尼（orelabrutinib，ICP-022）是我國另一個自主研發的一種新型、強效、不可逆的BTK抑制劑。在第61屆ASH年會上，報道了奧布替尼治療復發難治CLL/SLL多中心Ⅱ期研究的初期數據，奧布替尼療效優異，中位隨訪時間6.3個月，ORR為88.5％；總的疾病控制率（DCR）為96.2%，中位DOR尚未達到，6個月DOR率為89.8%，值得注意的是，在17p-的亞組中，ORR高達100%。最常見的AE主要為血液學毒性，包括血小板減少、中性粒細胞減少、貧血、呼吸系統感染以及紫癜，無房顫或繼發性惡性腫瘤報告。奧布替尼治療CLL效果與其他BTK抑制劑相似，並且，奧布替尼較第一代BTK抑制劑有更好的安全性。
期待更多好的新型BTK抑制劑及早上市，為中國CLL患者帶來更多、更好且更經濟實惠的選擇。
目前伊布替尼單藥治療CLL沒有停藥指徵，只有疾病進展或不能耐受伊布替尼的不良反應才可以停藥，使得部分患者望而卻步。
目前多項聯合治療方案達到了持續的MRD陰性。伊布替尼聯合FCR（iFCR）方案治療年輕初治的CLL患者，3個療程後18%的患者獲得CR/CRi，44%的患者獲得骨髓MRD陰性。隨著聯合治療療程的增加，獲得緩解的患者數量也增加。數據截止時，共有66%的患者獲得CR/CRi，84%達到骨髓MRD陰性。共有37例（44%）患者獲得了CR+骨髓MRD陰性的最佳緩解。
MD安德森癌症中心設計的伊布替尼+FCG方案（iFCG），共納入45例IGHV突變不伴del(17p)/TP53突變的患者，中位隨訪34.2個月。12個療程後67%的患者達到CR/CRi，91%患者獲得骨髓MRD陰性。41例完成12個療程治療的患者都獲得了骨髓MRD陰性，並停止了伊布替尼的治療。停藥後中位隨訪22.7個月，僅1例發生了MRD轉陽，沒有患者發生臨床復發。
多項伊布替尼聯合BCL2抑制劑(Venetoclax）的臨床研究同樣十分值得期待。CAPTIVATE研究使用Venetoclax聯合伊布替尼一線治療CLL，隨著治療時間的延長，MRD陰性率逐漸增加。聯合治療6、9、12個療程的外周血MRD陰性率分別為57%、68%和73%。
CLARITY研究是觀察伊布替尼+Venetoclax在復發難治CLL患者中的療效。聯合治療12月時36%獲得外周血和骨髓MRD陰性的深度緩解。隨著治療時間延長，MRD緩解的深度持續加深。第26個月時，44%的患者獲得深度的MRD緩解。另一項來自MD安德森癌症中心的研究獲得了同樣結果，隨著治療時間的延長，CR率和骨髓MRD陰性率逐漸升高，聯合治療3、12、18療程後，CR率分別為57%、88%、96%；骨髓MRD陰性率分別為17%、61%、69%。有3例患者完成了24個療程的聯合治療，全部都達到CR/CRi伴骨髓MRD陰性。估計的1年PFS和1年OS分別時98%和99%。
隨著更多的新藥和新的治療策略的出現，CLL的治療必將更進一步，實現CLL有時限性治療，達到“無治療緩解”的目的。希望有越來越多的類似於澤布替尼和奧布替尼的新藥快速進入臨床，為CLL患者和淋巴瘤患者提供更多更高效的選擇。
參考來源：Nicole Lamanna. My Thoughts on the Recent FDA Approval of Acalabrutinib in CLL. https://www.clinicaloptions.com/oncology/programs/optimizing-cll-care/clinicalthought/ct4/page-1
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