引用本文：田昭, 祝洪瀾. 伴乳腺癌易感基因突變的年輕乳腺癌患者生育相關問題[J]. 中國醫學前沿雜誌（電子版）, 2020, 12(3): 12-18.

下載鏈接：http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract3244.shtml

【摘要】　年輕乳腺癌患者在中國所佔比率較高，醫療技術的發展在延長患者生存期的同時也促使更多年輕患者面臨生育問題。5%～10%的乳腺癌與遺傳相關，其中約15%是由乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2突變導致，並且BRCA基因突變常見於育齡期乳腺癌患者。儘管目前年輕乳腺癌患者生育管理策略是臨床研究熱點，但對伴BRCA基因突變的年輕乳腺癌患者生育相關問題的研究仍有限。本文將對BRCA基因突變與年輕乳腺癌患者生育力的相互影響進行概述，以期為這一特殊類型乳腺癌患者的生育抉擇提供更多臨床指導。

【關鍵詞】　乳腺癌易感基因突變；乳腺癌；生育管理

乳腺癌是年輕女性發病率最高的惡性腫瘤之一，每年新發乳腺癌患者中45歲以下的年輕女性約佔10.5%[1]。2017年歐洲腫瘤內科學會（European Societyof Medical Oncology，ESMO）指出乳腺癌診斷年齡＜40歲為年輕乳腺癌[2]。乳腺癌患者遺傳突變概率較高，其中乳腺癌易感基因（breast cancer suscep­ti­bility gene，BRCA）1/2突變佔15%[3]。歐美研究數據表明，女性BRCA1/2突變攜帶者乳腺癌發病風險較一般人群提高了10～20倍[4]。在中國，女性BRCA1基因突變攜帶者79歲前乳腺癌累積風險為37.9%，而BRCA2基因突變攜帶者為36.5%，年輕女性乳腺癌發生風險較高並隨年齡的增長不斷下降[5]。

在過去幾年中，年輕乳腺癌患者的生育管理問題引起了人們的關注。手術、放/化療和內分泌治療等在顯著提高年輕乳腺癌患者長期生存率的同時，也帶來了卵巢功能損傷等不良反應[6]。國內外指南均建議，所有參與癌症診治的專業人員均應在癌症治療前儘早告知患者腫瘤治療引起生育力損傷的可能性，併為患者提供生育力保護諮詢[7]。現有的證據認為早期乳腺癌治療後妊娠是安全可行的，但受治療的影響，尤其是環磷酰胺的廣泛應用，乳腺癌倖存者妊娠率較普通人群降低了67%[8]。目前尚無伴BRCA基因突變乳腺癌患者生育管理的相關指南[9]。對於伴有BRCA基因突變的年輕乳腺癌患者，除需考慮癌症治療的性腺毒性外，BRCA基因突變本身對卵巢功能的影響以及預防性雙側輸卵管-卵巢切除術的治療方案致使這部分患者生育管理策略的制訂更為複雜。

1　BRCA基因突變與乳腺癌

BRCA1/2基因突變攜帶者不僅乳腺癌發病風險增加，且其伴發的乳腺癌有較為特異性的病理特徵。

60%～80%的BRCA1基因突變乳腺癌為三陰性乳腺癌，超過75%的BRCA2基因突變乳腺癌為Luminal型[10,11]。

目前BRCA1/2基因突變與乳腺癌的預後相關性並不十分明確，需要更多的前瞻性研究進一步分析。以鉑類藥物為主的規範化療和多聚（ADP-核糖）聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑的靶向治療方案是BRCA基因突變患者常用的治療方案[12,13]，雌激素受體陽性的BRCA基因突變攜帶者還可接受內分泌治療進行預防[14]。

《中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識（2018年版）》[14]和美國國立綜合癌症網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）《遺傳/家族性高風險評估：乳腺癌與卵巢癌（2017年第2版）》[15]推薦對乳腺癌高危人群和年輕乳腺癌患者在加強隨訪監測的同時進行BRCA基因檢測。對於BRCA基因突變攜帶者，預防性乳腺切除和預防性雙側輸卵管-卵巢切除應綜合考慮患者的年齡、接受程度、生育要求、社會心理、生活質量和手術相關併發症等方面慎重選擇。2016年NCCN《遺傳/家族性高風險評估：乳腺癌和卵巢癌（2015年第2版）》[16]推薦年齡＜50歲的高危年輕患者應儘早行預防性雙側輸卵管-卵巢切除術。《中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識（2018年版）》[14]推薦伴BRCA基因突變的乳腺癌患者，如果組織學分級、細胞增殖指數較高，且激素受體表達陰性，還應考慮行對側乳房預防性切除手術。

2　伴BRCA基因突變的乳腺癌生育相關問題

2.1.1　手術治療的影響　目前乳腺癌傳統去勢手術已基本被藥物去勢所取代，對於保留卵巢的患者，手術和麻醉基本對生育力沒有影響[2]。對於攜帶BRCA基因突變的健康人群，預防性乳腺和輸卵管-卵巢切除可顯著降低總死亡率、乳腺癌相關死亡率和婦科癌症相關死亡率，但輸卵管-卵巢切除必然會對女性生育產生影響[17,18]。ESMO指出對於已經完成生育計劃的乳腺癌倖存者和BRCA1/2基因突變的無症狀攜帶者，應從患者35歲開始與其討論行輸卵管-卵巢切除術來降低癌症風險[2]。BRCA1基因突變攜帶者建議行預防性輸卵管-卵巢切除術的年齡為35～40歲，BRCA2基因突變攜帶者推薦在40歲左右行預防性輸卵管-卵巢切除術。在制訂診療計劃時應始終尊重患者的意願，並結合患者家族史等其他因素綜合分析。《中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識（2018年版）》[14]推薦對於已行雙側乳腺切除術的BRCA2基因突變攜帶者可將輸卵管-卵巢切除術延至40～45歲，為這部分患者的生育提供更多可能。

2.1.2　化療的影響　年輕乳腺癌患者治療時通常採取更加積極的化療方案[19]，而化療藥物可引起卵泡壞死、原始卵泡閉鎖、卵巢血供受損，從而導致月經紊亂、絕經提前甚至卵巢早衰。目前認為，在開始化療2周前應建議患者使用促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone analogues，GnRHa）保護卵巢功能，每4周1次，持續至化療結束。

由於伴BRCA1/2基因突變乳腺癌患者同源重組修復功能缺陷，因此此類患者對鉑類（順鉑、卡鉑和絲裂黴素）或PARP抑制劑等致DNA損傷藥物更為敏感。Valentini等[20]首次探究了化療對伴BRCA基因突變乳腺癌患者的生育力影響，研究共納入1954例伴BRCA基因突變的年輕乳腺癌患者，其中1426例患者接受化療。研究發現，化療組患者的卵巢功能早衰發生率明顯增加（35%∶5.3%），並且卵巢功能早衰的發生與患者確診年齡和是否同時服用他莫昔芬密切相關。另外，Valentini等還發現BRCA2

基因突變攜帶者接受化療時卵巢功能早衰發生率明顯高於BRCA1基因突變攜帶者。儘管妊娠並非鉑類藥物使用的禁忌，但研究發現鉑類藥物的應用有導致不孕的風險[21]。目前關於鉑類藥物性腺毒性方面的影響研究仍十分缺乏，考慮伴BRCA基因突變乳腺癌（尤其是伴有轉移）患者化療方案中鉑類藥物的大量使用，其對卵巢功能和生育潛能的影響亟待進一步研究。

2.1.3　內分泌治療的影響　激素受體陽性的乳腺癌患者BRCA1/2基因突變率較低。內分泌治療常被納入激素敏感型乳腺癌的治療方案中，但會影響患者排卵和子宮內膜功能[22]。育齡期患者的內分泌治療方案包括單用他莫昔芬、他莫昔芬或芳香化酶抑制劑聯合GnRHa、單用GnRHa。一項動物研究表明，妊娠期大鼠接觸他莫昔芬會增加子代大鼠畸形和乳腺癌發生風險，因此建議備孕和妊娠期間避免服用他莫昔芬[23]。雖然國外正在進行中斷內分泌治療完成生育再繼續內分泌治療的前瞻性臨床試驗，但目前國內外指南並未推薦患者因生育而中斷規範的內分泌治療。對於因生育而計劃中斷內分泌治療的患者，在實施生育計劃前應與腫瘤科醫生充分討論腫瘤復發風險[24]，應在至少接受2～3年內分泌治療後慎重選擇妊娠，並在完成生育後繼續完成剩餘的內分泌治療[25]。

2.1.4　放療的影響　放療主要用於行保乳手術和具有高復發風險的乳腺癌患者。儘管放療主要針對乳腺局部，少部分放射線通過對肌肉和血流的改變可以輻射至盆腔進而對卵巢和子宮產生影響。Maltaris等研究表明，盆腔接受放射劑量達20 Gy以上時，有造成卵巢功能早衰的風險，因此放療期間仍應避免妊娠和獲取卵母細胞。目前尚缺乏有關放療對伴BRCA基因突變的乳腺癌患者生育力影響方面的研究數據。

2.1.5　靶向治療的影響　伴BRCA基因突變的年輕乳腺癌患者多數為三陰性乳腺癌[26]，對於伴有BRCA

基因突變的晚期或復發轉移性乳腺癌患者，可以選擇PARP抑制劑作為化療方案的替代方案[12]。PARP抑制劑通過與DNA相關的PARP活性位點結合，抑制其酶活性，引起DNA雙鏈斷裂的形成。BRCA1/2基因突變患者同源重組修復功能存在缺陷，導致DNA雙鏈斷裂無法得到準確或有效的修復，基因組不穩定性增加，從而引起腫瘤細胞死亡。研究顯示PARP抑制劑與正常生育力的維持密切相關[27]。但PARP抑制劑對卵巢功能的影響目前仍缺乏相關領域的研究。

2.2　BRCA基因突變對生育力的影響　除了需要考慮癌症治療的性腺毒性外，BRCA1/2基因突變本身對女性生育力也會產生不良影響。研究發現BRCA（尤其是BRCA1）基因突變與卵巢儲備功能下降和原發性卵巢功能不全有關[28]。BRCA1基因在人類生殖細胞和囊胚中高表達，提示其可能在配子成熟和早期胚胎髮育中發揮作用[29]。儘管理論和臨床前證據均表明攜帶BRCA基因突變會對生育力產生負面影響，但目前對臨床研究數據仍存在爭議。此外，伴BRCA基因突變的年輕乳腺癌患者生育時仍有50%的風險概率將突變基因遺傳給後代[30]，這無疑也增加了這部分患者的生育負擔。

3　保護或保存生育力的措施

3.1　化療聯合GnRHa保護卵巢功能　GnRHa可在短時間內將體內雌激素水平降至絕經狀態，是絕經前激素受體陽性的早期乳腺癌患者卵巢功能抑制治療的首選用藥[31]。聯合GnRHa較單用他莫昔芬治療可顯著提高乳腺癌患者的無病生存率，並可顯著降低乳腺癌復發風險[32]。研究發現GnRHa可提高乳腺癌治療後的月經恢復率[33]，但體外研究顯示GnRHa不能有效預防或改善化療導致的卵巢損傷和卵泡丟失[34]，且GnRHa治療後妊娠率與單用化療比較差異無統計學意義[35]。Lambertini等[36]推薦年齡尚未達到輸卵管-卵巢切除的伴BRCA基因突變的乳腺癌患者可以考慮此治療措施，但目前尚無關於GnRHa對這一特定乳腺癌群體治療的相關具體數據。

3.2　輔助生殖技術

3.2.1　胚胎/卵母細胞冷凍技術　胚胎凍存技術是目前最成熟的生育力保護技術之一，已有30多年的歷史。美國疾病預防控制中心統計1997—2011年美國生殖醫學中心胚胎冷凍移植數據發現，＜35歲年齡組移植成功率可達39%[36]，且2008年歐洲的一項回顧性分析顯示胚胎凍存時間不影響移植後活產率[37]，但在中國胚胎冷凍僅適用於已婚女性[38]。卵母細胞凍存為單細胞凍存，其成功率仍有待提高。研究發現卵子的玻璃化冷凍優於慢速冷凍[37]。一項薈萃分析結果顯示每個冷凍後復甦的卵子臨床妊娠率僅為7%，因此研究建議至少凍存20個卵母細胞以保證獲得臨床妊娠與活產[39]。胚胎/卵母細胞冷凍技術均需進行卵巢刺激來獲得更多卵子，而卵巢刺激時引起機體短時間雌激素水平升高可能對乳腺癌細胞的發生發展有一定影響。卵巢刺激時超促排卵方案至少需要2周時間用於促排取卵，因此不適用於無法延遲治療的乳腺癌患者。

胚胎/卵母細胞冷凍技術在伴BRCA基因突變的年輕乳腺癌患者中的有效性和安全性的研究數據十分有限，研究結果仍存在爭議。Oktay等[40]比較了12例伴BRCA基因突變的乳腺癌患者和33例不伴BRCA基因突變的乳腺癌患者對控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）的反應，研究發現伴BRCA基因突變組患者卵巢低反應率顯著高於對照組（33.3%∶3.3%；P＝0.014），且伴BRCA1基因突變的患者產生的卵母細胞數量顯著少於對照組（7.4∶12.4；P＝0.025）。Lambertini等[41]研究也發現伴BRCA基因突變的乳腺癌患者可獲取和凍存的卵母細胞數量均少於未攜帶BRCA基因突變患者。相反，Shapira等[42]評估了20例伴BRCA基因突變的乳腺癌患者與36例BRCA陰性乳腺癌患者對COS的反應，結果顯示差異無統計學意義，且兩組患者卵母細胞數量（711.50∶11.69；P＝0.92）、受精卵數（8.4∶7.19；P＝0.57）和受精率（70.6%∶59.66%；P＝0.11）比較差異均無統計學意義。Grynberg等[43]研究發現BRCA基因突變似乎並不影響卵母細胞體外成熟的能力。目前伴BRCA基因突變的年輕乳腺癌患者行胚胎/卵母細胞冷凍技術保存生育力的有效性和安全性仍無定論，需要開展進一步的研究以期為這部分患者提供更加科學的生育管理策略。

3.2.3　卵巢組織冷凍保存與移植技術　卵巢組織冷凍保存用於青春期前和治療無法延遲的乳腺癌患者生育力的保存中，其有效性也正逐步被證實[44]。1次移植凍存卵巢組織後平均存活時間為4～5年[45]，累計活產和當前妊娠率可達40%以上[46]。卵巢組織移植成功後不僅可以恢復部分生育力，還可在一段時間內恢復卵巢的內分泌功能[47]。目前關於伴BRCA基因突變的年輕乳腺癌患者應用卵巢組織冷凍保留生育力的報道十分有限。截至目前僅2例有關伴BRCA基因突變的年輕乳腺癌患者通過卵巢組織移植後成功分娩的報道[41,48]。

2015年挪威的一項研究總結了2004—2014年共164例卵巢組織冷凍保存與移植的臨床經驗，該項分析不建議伴BRCA基因突變女性通過自體卵巢組織移植來保護生育力[49]。有研究建議對伴BRCA基因突變的女性移植時行腹壁、前臂和腹直肌等部位異位移植以便更加方便對移植後卵巢組織進行監測[50]。2012年意大利的一項研究表明，從卵巢組織中分離未成熟卵母細胞體外培養至第2次減數分裂中期的成熟卵母細胞可以有效避免卵巢組織移植後腫瘤復發的風險[51]，但目前體外培養技術尚未成熟。隨著研究的不斷深入，未成熟卵母細胞體外培養成熟和冷凍技術有望在未來為伴BRCA基因突變乳腺癌患者保留生育力帶來更多福音。

3.2.4　未成熟卵母細胞體外成熟技術　未成熟卵母細胞體外成熟技術（in vitro maturation，IVM）主要用於無法延遲腫瘤治療患者的生育力保護[24,47]。未成熟卵母細胞無取卵時期限制，不僅節約超促排卵的經濟與時間花費，還避免了卵巢過度刺激綜合徵的發生。但經體外培養成熟的卵母細胞著床率較低，目前建議將IVM與卵巢組織冷凍保存技術聯合應用以提高活產率[52]。

上述生育力保護方法的遠期有效性和安全性仍需更多高質量的臨床研究和遠期隨訪的證實。隨著醫療技術的進一步發展，相信在不久的將來，生育力保護方法的安全性和有效性將進一步提高，更多的患者能夠從中受益。

4　妊娠對乳腺癌患者預後的影響

多年來，對於乳腺癌患者治療後生育過程中激素水平變化是否會導致乳腺癌轉移復發一直備受關注。雖然目前尚無確切的證據證實妊娠可使乳腺癌患者獲益，但至少可以確定妊娠對其預後並無惡劣影響。因此，有研究者認為在除外一些相對禁忌證（如晚期或高復發風險患者、卵巢功能已衰竭、攜帶BRCAl/2易感基因[53]等）的情況下，早期乳腺癌治療後再生育是值得期待的。

關於妊娠對伴BRCA基因突變乳腺癌患者預後影響的資料非常有限。Kim等[54]研究發現，伴BRCA基因突變的乳腺癌患者行卵巢刺激排卵與不採取任何保存生育措施相比，無病生存率差異並無統計學意義。Valentini等[55]在一項研究中納入了397例伴BRCA基因突變的乳腺癌患者，其中128例為孕期診斷為乳腺癌或診斷乳腺癌後妊娠的女性，另外269例未妊娠的患者納入對照組。結果發現妊娠組患者15年生存率為91.5%，而未妊娠組患者15年生存率為88.6%，表明妊娠對BRCA1/2基因突變攜帶者的生存預後無不利影響。然而，由於研究納入的患者數量有限，該研究結論仍需更多高質量的前瞻性研究來證實。

5　遺傳基因檢測

BRCA基因突變有50%的遺傳傾向[30]，NCCN《遺傳/家族性高風險評估：乳腺癌與卵巢癌（2015年第2版）》[16]和《中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識（2018年版）》[14]均推薦伴BRCA基因突變的育齡患者在妊娠期行產前診斷或輔助生殖（包括植入前遺傳診斷）。由於BRCA2基因突變可能與常染色體隱性遺傳有關，因此專家建議突變攜帶者配偶進行相同基因的潛在攜帶者測試，用以輔助生育決定和/或風險評估和管理。

女性在妊娠前3個月可通過絨毛膜穿刺確定胎兒是否攜帶基因突變，從而決定是否繼續妊娠。而植入前遺傳診斷則是在胚胎髮育的第3天對囊胚取活檢和實時熒光定量分析[56]，如果胚胎未受影響並繼續發育，則在胚泡期的第5天進行胚胎移植輔助生育。然而大多數伴BRCA基因突變的夫婦似乎不易接受因遺傳性乳腺癌和卵巢癌的風險而終止妊娠[57]。且患者對產前診斷和胚胎植入前遺傳診斷的瞭解和接受程度受年齡、教育程度、是否有乳腺癌或卵巢癌病史以及對生育需求迫切程度等因素影響存在較大差異[58]。因此，腫瘤科醫生應儘早與伴BRCA基因突變年輕乳腺癌患者討論BRCA遺傳基因檢測和生育力保護的方案，告知被檢者關於乳腺癌遺傳方式、外顯率、變異多樣性和遺傳異質性等方面的相關知識；告知患者檢測潛在的風險和可能的檢測結果，並簽署知情同意書。在檢測結果回報後應向患者詳細解釋檢測結果和相應風險，結合患者及其家屬意願推薦相應預防、治療手段和生殖建議。

6　總結

現代醫學的進步使年輕乳腺癌患者具有妊娠的希望，但乳腺癌本身及其綜合治療方案又不可避免地會對女性生育力造成損害。輔助生殖技術的發展和化療聯合GnRHa的應用極大地改善了年輕乳腺癌患者的卵巢功能，減少卵巢功能早衰的發生。在實際臨床工作中，應將生育力保護與患者實際情況相結合，在考慮療效的前提下將保護卵巢和生育力納入治療方案中。乳腺癌診治技術與婦產和生殖醫學等多學科技術的結合，必將為年輕患者的生育帶來更多的福音。伴BRCA基因突變年輕乳腺癌患者生育和妊娠所面臨的問題更為複雜。隨著基因測序技術的不斷革新，遺傳乳腺癌的生殖問題將愈發被人們所關注。伴BRCA基因突變乳腺癌患者生育力保存相關問題應作為未來研究的重點，以期能儘早為這一特殊類型乳腺癌患者的生育抉擇提供更多規範的臨床指導。

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