引用本文：田昭, 祝洪澜. 伴乳腺癌易感基因突变的年轻乳腺癌患者生育相关问题[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2020, 12(3): 12-18.
下载链接：http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract3244.shtml
【摘要】 年轻乳腺癌患者在中国所占比率较高，医疗技术的发展在延长患者生存期的同时也促使更多年轻患者面临生育问题。5%～10%的乳腺癌与遗传相关，其中约15%是由乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2突变导致，并且BRCA基因突变常见于育龄期乳腺癌患者。尽管目前年轻乳腺癌患者生育管理策略是临床研究热点，但对伴BRCA基因突变的年轻乳腺癌患者生育相关问题的研究仍有限。本文将对BRCA基因突变与年轻乳腺癌患者生育力的相互影响进行概述，以期为这一特殊类型乳腺癌患者的生育抉择提供更多临床指导。
【关键词】 乳腺癌易感基因突变；乳腺癌；生育管理
乳腺癌是年轻女性发病率最高的恶性肿瘤之一，每年新发乳腺癌患者中45岁以下的年轻女性约占10.5%[1]。2017年欧洲肿瘤内科学会（European Societyof Medical Oncology，ESMO）指出乳腺癌诊断年龄＜40岁为年轻乳腺癌[2]。乳腺癌患者遗传突变概率较高，其中乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2突变占15%[3]。欧美研究数据表明，女性BRCA1/2突变携带者乳腺癌发病风险较一般人群提高了10～20倍[4]。在中国，女性BRCA1基因突变携带者79岁前乳腺癌累积风险为37.9%，而BRCA2基因突变携带者为36.5%，年轻女性乳腺癌发生风险较高并随年龄的增长不断下降[5]。
在过去几年中，年轻乳腺癌患者的生育管理问题引起了人们的关注。手术、放/化疗和内分泌治疗等在显著提高年轻乳腺癌患者长期生存率的同时，也带来了卵巢功能损伤等不良反应[6]。国内外指南均建议，所有参与癌症诊治的专业人员均应在癌症治疗前尽早告知患者肿瘤治疗引起生育力损伤的可能性，并为患者提供生育力保护咨询[7]。现有的证据认为早期乳腺癌治疗后妊娠是安全可行的，但受治疗的影响，尤其是环磷酰胺的广泛应用，乳腺癌幸存者妊娠率较普通人群降低了67%[8]。目前尚无伴BRCA基因突变乳腺癌患者生育管理的相关指南[9]。对于伴有BRCA基因突变的年轻乳腺癌患者，除需考虑癌症治疗的性腺毒性外，BRCA基因突变本身对卵巢功能的影响以及预防性双侧输卵管-卵巢切除术的治疗方案致使这部分患者生育管理策略的制订更为复杂。
1 BRCA基因突变与乳腺癌
BRCA1/2基因突变携带者不仅乳腺癌发病风险增加，且其伴发的乳腺癌有较为特异性的病理特征。
60%～80%的BRCA1基因突变乳腺癌为三阴性乳腺癌，超过75%的BRCA2基因突变乳腺癌为Luminal型[10,11]。
目前BRCA1/2基因突变与乳腺癌的预后相关性并不十分明确，需要更多的前瞻性研究进一步分析。以铂类药物为主的规范化疗和多聚（ADP-核糖）聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂的靶向治疗方案是BRCA基因突变患者常用的治疗方案[12,13]，雌激素受体阳性的BRCA基因突变携带者还可接受内分泌治疗进行预防[14]。
《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）》[14]和美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）《遗传/家族性高风险评估：乳腺癌与卵巢癌（2017年第2版）》[15]推荐对乳腺癌高危人群和年轻乳腺癌患者在加强随访监测的同时进行BRCA基因检测。对于BRCA基因突变携带者，预防性乳腺切除和预防性双侧输卵管-卵巢切除应综合考虑患者的年龄、接受程度、生育要求、社会心理、生活质量和手术相关并发症等方面慎重选择。2016年NCCN《遗传/家族性高风险评估：乳腺癌和卵巢癌（2015年第2版）》[16]推荐年龄＜50岁的高危年轻患者应尽早行预防性双侧输卵管-卵巢切除术。《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）》[14]推荐伴BRCA基因突变的乳腺癌患者，如果组织学分级、细胞增殖指数较高，且激素受体表达阴性，还应考虑行对侧乳房预防性切除手术。
2 伴BRCA基因突变的乳腺癌生育相关问题
2.1.1 手术治疗的影响 目前乳腺癌传统去势手术已基本被药物去势所取代，对于保留卵巢的患者，手术和麻醉基本对生育力没有影响[2]。对于携带BRCA基因突变的健康人群，预防性乳腺和输卵管-卵巢切除可显著降低总死亡率、乳腺癌相关死亡率和妇科癌症相关死亡率，但输卵管-卵巢切除必然会对女性生育产生影响[17,18]。ESMO指出对于已经完成生育计划的乳腺癌幸存者和BRCA1/2基因突变的无症状携带者，应从患者35岁开始与其讨论行输卵管-卵巢切除术来降低癌症风险[2]。BRCA1基因突变携带者建议行预防性输卵管-卵巢切除术的年龄为35～40岁，BRCA2基因突变携带者推荐在40岁左右行预防性输卵管-卵巢切除术。在制订诊疗计划时应始终尊重患者的意愿，并结合患者家族史等其他因素综合分析。《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）》[14]推荐对于已行双侧乳腺切除术的BRCA2基因突变携带者可将输卵管-卵巢切除术延至40～45岁，为这部分患者的生育提供更多可能。
2.1.2 化疗的影响 年轻乳腺癌患者治疗时通常采取更加积极的化疗方案[19]，而化疗药物可引起卵泡坏死、原始卵泡闭锁、卵巢血供受损，从而导致月经紊乱、绝经提前甚至卵巢早衰。目前认为，在开始化疗2周前应建议患者使用促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone analogues，GnRHa）保护卵巢功能，每4周1次，持续至化疗结束。
由于伴BRCA1/2基因突变乳腺癌患者同源重组修复功能缺陷，因此此类患者对铂类（顺铂、卡铂和丝裂霉素）或PARP抑制剂等致DNA损伤药物更为敏感。Valentini等[20]首次探究了化疗对伴BRCA基因突变乳腺癌患者的生育力影响，研究共纳入1954例伴BRCA基因突变的年轻乳腺癌患者，其中1426例患者接受化疗。研究发现，化疗组患者的卵巢功能早衰发生率明显增加（35%∶5.3%），并且卵巢功能早衰的发生与患者确诊年龄和是否同时服用他莫昔芬密切相关。另外，Valentini等还发现BRCA2
基因突变携带者接受化疗时卵巢功能早衰发生率明显高于BRCA1基因突变携带者。尽管妊娠并非铂类药物使用的禁忌，但研究发现铂类药物的应用有导致不孕的风险[21]。目前关于铂类药物性腺毒性方面的影响研究仍十分缺乏，考虑伴BRCA基因突变乳腺癌（尤其是伴有转移）患者化疗方案中铂类药物的大量使用，其对卵巢功能和生育潜能的影响亟待进一步研究。
2.1.3 内分泌治疗的影响 激素受体阳性的乳腺癌患者BRCA1/2基因突变率较低。内分泌治疗常被纳入激素敏感型乳腺癌的治疗方案中，但会影响患者排卵和子宫内膜功能[22]。育龄期患者的内分泌治疗方案包括单用他莫昔芬、他莫昔芬或芳香化酶抑制剂联合GnRHa、单用GnRHa。一项动物研究表明，妊娠期大鼠接触他莫昔芬会增加子代大鼠畸形和乳腺癌发生风险，因此建议备孕和妊娠期间避免服用他莫昔芬[23]。虽然国外正在进行中断内分泌治疗完成生育再继续内分泌治疗的前瞻性临床试验，但目前国内外指南并未推荐患者因生育而中断规范的内分泌治疗。对于因生育而计划中断内分泌治疗的患者，在实施生育计划前应与肿瘤科医生充分讨论肿瘤复发风险[24]，应在至少接受2～3年内分泌治疗后慎重选择妊娠，并在完成生育后继续完成剩余的内分泌治疗[25]。
2.1.4 放疗的影响 放疗主要用于行保乳手术和具有高复发风险的乳腺癌患者。尽管放疗主要针对乳腺局部，少部分放射线通过对肌肉和血流的改变可以辐射至盆腔进而对卵巢和子宫产生影响。Maltaris等研究表明，盆腔接受放射剂量达20 Gy以上时，有造成卵巢功能早衰的风险，因此放疗期间仍应避免妊娠和获取卵母细胞。目前尚缺乏有关放疗对伴BRCA基因突变的乳腺癌患者生育力影响方面的研究数据。
2.1.5 靶向治疗的影响 伴BRCA基因突变的年轻乳腺癌患者多数为三阴性乳腺癌[26]，对于伴有BRCA
基因突变的晚期或复发转移性乳腺癌患者，可以选择PARP抑制剂作为化疗方案的替代方案[12]。PARP抑制剂通过与DNA相关的PARP活性位点结合，抑制其酶活性，引起DNA双链断裂的形成。BRCA1/2基因突变患者同源重组修复功能存在缺陷，导致DNA双链断裂无法得到准确或有效的修复，基因组不稳定性增加，从而引起肿瘤细胞死亡。研究显示PARP抑制剂与正常生育力的维持密切相关[27]。但PARP抑制剂对卵巢功能的影响目前仍缺乏相关领域的研究。
2.2 BRCA基因突变对生育力的影响 除了需要考虑癌症治疗的性腺毒性外，BRCA1/2基因突变本身对女性生育力也会产生不良影响。研究发现BRCA（尤其是BRCA1）基因突变与卵巢储备功能下降和原发性卵巢功能不全有关[28]。BRCA1基因在人类生殖细胞和囊胚中高表达，提示其可能在配子成熟和早期胚胎发育中发挥作用[29]。尽管理论和临床前证据均表明携带BRCA基因突变会对生育力产生负面影响，但目前对临床研究数据仍存在争议。此外，伴BRCA基因突变的年轻乳腺癌患者生育时仍有50%的风险概率将突变基因遗传给后代[30]，这无疑也增加了这部分患者的生育负担。
3 保护或保存生育力的措施
3.1 化疗联合GnRHa保护卵巢功能 GnRHa可在短时间内将体内雌激素水平降至绝经状态，是绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者卵巢功能抑制治疗的首选用药[31]。联合GnRHa较单用他莫昔芬治疗可显著提高乳腺癌患者的无病生存率，并可显著降低乳腺癌复发风险[32]。研究发现GnRHa可提高乳腺癌治疗后的月经恢复率[33]，但体外研究显示GnRHa不能有效预防或改善化疗导致的卵巢损伤和卵泡丢失[34]，且GnRHa治疗后妊娠率与单用化疗比较差异无统计学意义[35]。Lambertini等[36]推荐年龄尚未达到输卵管-卵巢切除的伴BRCA基因突变的乳腺癌患者可以考虑此治疗措施，但目前尚无关于GnRHa对这一特定乳腺癌群体治疗的相关具体数据。
3.2 辅助生殖技术
3.2.1 胚胎/卵母细胞冷冻技术 胚胎冻存技术是目前最成熟的生育力保护技术之一，已有30多年的历史。美国疾病预防控制中心统计1997—2011年美国生殖医学中心胚胎冷冻移植数据发现，＜35岁年龄组移植成功率可达39%[36]，且2008年欧洲的一项回顾性分析显示胚胎冻存时间不影响移植后活产率[37]，但在中国胚胎冷冻仅适用于已婚女性[38]。卵母细胞冻存为单细胞冻存，其成功率仍有待提高。研究发现卵子的玻璃化冷冻优于慢速冷冻[37]。一项荟萃分析结果显示每个冷冻后复苏的卵子临床妊娠率仅为7%，因此研究建议至少冻存20个卵母细胞以保证获得临床妊娠与活产[39]。胚胎/卵母细胞冷冻技术均需进行卵巢刺激来获得更多卵子，而卵巢刺激时引起机体短时间雌激素水平升高可能对乳腺癌细胞的发生发展有一定影响。卵巢刺激时超促排卵方案至少需要2周时间用于促排取卵，因此不适用于无法延迟治疗的乳腺癌患者。
胚胎/卵母细胞冷冻技术在伴BRCA基因突变的年轻乳腺癌患者中的有效性和安全性的研究数据十分有限，研究结果仍存在争议。Oktay等[40]比较了12例伴BRCA基因突变的乳腺癌患者和33例不伴BRCA基因突变的乳腺癌患者对控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）的反应，研究发现伴BRCA基因突变组患者卵巢低反应率显著高于对照组（33.3%∶3.3%；P＝0.014），且伴BRCA1基因突变的患者产生的卵母细胞数量显著少于对照组（7.4∶12.4；P＝0.025）。Lambertini等[41]研究也发现伴BRCA基因突变的乳腺癌患者可获取和冻存的卵母细胞数量均少于未携带BRCA基因突变患者。相反，Shapira等[42]评估了20例伴BRCA基因突变的乳腺癌患者与36例BRCA阴性乳腺癌患者对COS的反应，结果显示差异无统计学意义，且两组患者卵母细胞数量（711.50∶11.69；P＝0.92）、受精卵数（8.4∶7.19；P＝0.57）和受精率（70.6%∶59.66%；P＝0.11）比较差异均无统计学意义。Grynberg等[43]研究发现BRCA基因突变似乎并不影响卵母细胞体外成熟的能力。目前伴BRCA基因突变的年轻乳腺癌患者行胚胎/卵母细胞冷冻技术保存生育力的有效性和安全性仍无定论，需要开展进一步的研究以期为这部分患者提供更加科学的生育管理策略。
3.2.3 卵巢组织冷冻保存与移植技术 卵巢组织冷冻保存用于青春期前和治疗无法延迟的乳腺癌患者生育力的保存中，其有效性也正逐步被证实[44]。1次移植冻存卵巢组织后平均存活时间为4～5年[45]，累计活产和当前妊娠率可达40%以上[46]。卵巢组织移植成功后不仅可以恢复部分生育力，还可在一段时间内恢复卵巢的内分泌功能[47]。目前关于伴BRCA基因突变的年轻乳腺癌患者应用卵巢组织冷冻保留生育力的报道十分有限。截至目前仅2例有关伴BRCA基因突变的年轻乳腺癌患者通过卵巢组织移植后成功分娩的报道[41,48]。
2015年挪威的一项研究总结了2004—2014年共164例卵巢组织冷冻保存与移植的临床经验，该项分析不建议伴BRCA基因突变女性通过自体卵巢组织移植来保护生育力[49]。有研究建议对伴BRCA基因突变的女性移植时行腹壁、前臂和腹直肌等部位异位移植以便更加方便对移植后卵巢组织进行监测[50]。2012年意大利的一项研究表明，从卵巢组织中分离未成熟卵母细胞体外培养至第2次减数分裂中期的成熟卵母细胞可以有效避免卵巢组织移植后肿瘤复发的风险[51]，但目前体外培养技术尚未成熟。随着研究的不断深入，未成熟卵母细胞体外培养成熟和冷冻技术有望在未来为伴BRCA基因突变乳腺癌患者保留生育力带来更多福音。
3.2.4 未成熟卵母细胞体外成熟技术 未成熟卵母细胞体外成熟技术（in vitro maturation，IVM）主要用于无法延迟肿瘤治疗患者的生育力保护[24,47]。未成熟卵母细胞无取卵时期限制，不仅节约超促排卵的经济与时间花费，还避免了卵巢过度刺激综合征的发生。但经体外培养成熟的卵母细胞着床率较低，目前建议将IVM与卵巢组织冷冻保存技术联合应用以提高活产率[52]。
上述生育力保护方法的远期有效性和安全性仍需更多高质量的临床研究和远期随访的证实。随着医疗技术的进一步发展，相信在不久的将来，生育力保护方法的安全性和有效性将进一步提高，更多的患者能够从中受益。
4 妊娠对乳腺癌患者预后的影响
多年来，对于乳腺癌患者治疗后生育过程中激素水平变化是否会导致乳腺癌转移复发一直备受关注。虽然目前尚无确切的证据证实妊娠可使乳腺癌患者获益，但至少可以确定妊娠对其预后并无恶劣影响。因此，有研究者认为在除外一些相对禁忌证（如晚期或高复发风险患者、卵巢功能已衰竭、携带BRCAl/2易感基因[53]等）的情况下，早期乳腺癌治疗后再生育是值得期待的。
关于妊娠对伴BRCA基因突变乳腺癌患者预后影响的资料非常有限。Kim等[54]研究发现，伴BRCA基因突变的乳腺癌患者行卵巢刺激排卵与不采取任何保存生育措施相比，无病生存率差异并无统计学意义。Valentini等[55]在一项研究中纳入了397例伴BRCA基因突变的乳腺癌患者，其中128例为孕期诊断为乳腺癌或诊断乳腺癌后妊娠的女性，另外269例未妊娠的患者纳入对照组。结果发现妊娠组患者15年生存率为91.5%，而未妊娠组患者15年生存率为88.6%，表明妊娠对BRCA1/2基因突变携带者的生存预后无不利影响。然而，由于研究纳入的患者数量有限，该研究结论仍需更多高质量的前瞻性研究来证实。
5 遗传基因检测
BRCA基因突变有50%的遗传倾向[30]，NCCN《遗传/家族性高风险评估：乳腺癌与卵巢癌（2015年第2版）》[16]和《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）》[14]均推荐伴BRCA基因突变的育龄患者在妊娠期行产前诊断或辅助生殖（包括植入前遗传诊断）。由于BRCA2基因突变可能与常染色体隐性遗传有关，因此专家建议突变携带者配偶进行相同基因的潜在携带者测试，用以辅助生育决定和/或风险评估和管理。
女性在妊娠前3个月可通过绒毛膜穿刺确定胎儿是否携带基因突变，从而决定是否继续妊娠。而植入前遗传诊断则是在胚胎发育的第3天对囊胚取活检和实时荧光定量分析[56]，如果胚胎未受影响并继续发育，则在胚泡期的第5天进行胚胎移植辅助生育。然而大多数伴BRCA基因突变的夫妇似乎不易接受因遗传性乳腺癌和卵巢癌的风险而终止妊娠[57]。且患者对产前诊断和胚胎植入前遗传诊断的了解和接受程度受年龄、教育程度、是否有乳腺癌或卵巢癌病史以及对生育需求迫切程度等因素影响存在较大差异[58]。因此，肿瘤科医生应尽早与伴BRCA基因突变年轻乳腺癌患者讨论BRCA遗传基因检测和生育力保护的方案，告知被检者关于乳腺癌遗传方式、外显率、变异多样性和遗传异质性等方面的相关知识；告知患者检测潜在的风险和可能的检测结果，并签署知情同意书。在检测结果回报后应向患者详细解释检测结果和相应风险，结合患者及其家属意愿推荐相应预防、治疗手段和生殖建议。
6 总结
现代医学的进步使年轻乳腺癌患者具有妊娠的希望，但乳腺癌本身及其综合治疗方案又不可避免地会对女性生育力造成损害。辅助生殖技术的发展和化疗联合GnRHa的应用极大地改善了年轻乳腺癌患者的卵巢功能，减少卵巢功能早衰的发生。在实际临床工作中，应将生育力保护与患者实际情况相结合，在考虑疗效的前提下将保护卵巢和生育力纳入治疗方案中。乳腺癌诊治技术与妇产和生殖医学等多学科技术的结合，必将为年轻患者的生育带来更多的福音。伴BRCA基因突变年轻乳腺癌患者生育和妊娠所面临的问题更为复杂。随着基因测序技术的不断革新，遗传乳腺癌的生殖问题将愈发被人们所关注。伴BRCA基因突变乳腺癌患者生育力保存相关问题应作为未来研究的重点，以期能尽早为这一特殊类型乳腺癌患者的生育抉择提供更多规范的临床指导。
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