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导语

时光匆匆，2019年已经成为了历史，我们进入了2020年，回顾过去的这一年，对肺癌的免疫治疗来说，是意义非凡的一年，随着肺癌免疫治疗研究的进展，免疫治疗引领了肿瘤治疗史上的重要变革，患者的生存期得以不断延长, 肺癌将成为慢性疾病。我们就来一起回顾一下2019年肺癌免疫治疗的进展。

一、“老”研究，新数据

Keynote001

Keynote001是第一项评估Pembrolizumab治疗晚期NSCLC患者的Ib期研究，共纳入未经治疗I或经治NSCLC患者550例（未经治疗101例，经治治疗初始449例），分别随机至2mg/kg，q3w、10mg/kg，q2w/q3w的给药方案。2019年ASCO会议更新了患者5年长期随访结果，发现Pembrolizumab治疗初治患者的5年OS率为23.2％，其中PD-L1高表达患者（TPS≥50%）达到了29.6%，PD-L1阳性患者（TPS1%～49%）达到了15.7%。对于非一线治疗的患者5年OS率为15.5％，其中PD-L1高表达的患者达到25%，而PD-L1阴性的患者（TPS≤1%）只有3.5%。可见，K药的疗效还是依赖于PD-L1这一标准来预测治疗预后。

Keynote189

Keynote189研究是用来比较Pembrolizumab+化疗对比单纯化疗在非鳞NSCLC患者中疗效的试验，经过随访，研究者发现，不管患者PD-L1的表达水平高低，一线使用免疫联合化疗均在晚期非鳞NSCLC中显示出明显的生存获益。研究受试者发生疾病进展时，允许化疗组交叉至免疫治疗组。PFS2定义为自患者随机化至二线治疗疾病进展或死亡的时间。结果发现，不论PD-L1表达情况如何，Pembrolizumab联合化疗效果都优于化疗。免疫联合化疗组继续显示出更长的OS（22.0月vs10.7月，HR0.56）和PFS（9.0月vs4.9月，HR0.48）。并且在所有不同的PD-L1 TPS分组中都观察到了临床获益。在免疫联合组有45%患者接受了二线治疗，化疗组有59%（其中54%在二线添加了免疫治疗）。结果发现，一线使用免疫联合化疗患者二线PFS2仍较长（17.0月vs9.0月，HR0.49，），不同的PD-L1 TPS组间没有差异。由此得出，一线使用免疫联合化疗在转移性非鳞NSCLC的OS数据中显示出明显的获益，无论PD-L1 表达如何，Pembrolizumab都应作为一线治疗应用于临床实践。

Keynote024

Keynote024研究是在PD-L1 TPS≥50%、EGFR/ALK野生型晚期NSCLC患者中，一线接受Pembrolizumab单药治疗对比含铂双药化疗的有效性和安全性的III期随机对照研究。之前的研究结果显示，Pembrolizumab显著延长患者的OS和PFS，同时提高ORR。因为Keynote024研究所提供的依据， Pembrolizumab被批准用于PD-L1表达≥50%的转移性NSCLC患者的一线治疗。2019年WCLC上更新了3年生存随访数据，结果显示，免疫治疗组和标准化疗组的mOS为26.3个月 vs 14.2个月，3年OS率为43.7% vs 24.9%。同时，免疫治疗的整体安全性与化疗相比更好。

Keynote042

在KEYNOTE-024研究的基础上，KEYNOTE-042试图让更多的患者从Pembrolizumab单药治疗中获益，进一步扩大Chemo-Free的受益人群。KEYNOTE-042研究评估了Pembrolizumab对比铂类为基础化疗一线治疗PD-L1 TPS≥1％的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。对于PD-L1≥50%、≥20%和≥1%患者，相比单纯化疗，Pembrolizumab单药治疗都能显著改善OS。由此Pembrolizumab适用范围得以扩大，被批准用于EGFR/ALK野生型、PD-L1表达≥1％的晚期NSCLC患者的一线治疗。2019WCLC大会上，广东省人民医院吴一龙教授汇报了KEYNOTE-042中国研究的结果。研究结果与全球研究的主要终点一致，Pembrolizumab单药治疗在中国患者中安全性良好，相比含铂双药化疗，能显著改善PD-L1≥1%的患者的OS（20个月vs 14.0个月）。同时与全球研究相比，在PD-L1≥1%、≥20%和≥50%不同亚组的人群中，中国患者的生存获益更为明显，降低死亡风险更多。 在安全性方面，Pembrolizumab单药治疗较传统化疗的整体治疗相关不良事件及3-5级不良事件发生率均更低，显示出免疫治疗更好的安全性和耐受性。

Impower150

2019年ASCO公布了Impower150研究中肝转移NSCLC患者的特征与缓解率。研究将1202例患者按1:1:1的比例随机接受Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCT）、Atezolizumab+卡铂+紫杉醇（ACT）、贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCT）治疗。Impower150主要终点为患者的总生存周期（OS）与无进展生存期（PFS）。研究中共有162例基线肝转移患者（ABCT组，n=52；ACT组，n=53；BCT组，n=57）。与BCT组相比，ABCT组患者的PFS和OS均有延长，中位PFS分别为8.2月vs5.4月（HR=0.41），中位OS分别为13.3月vs9.4月（HR=0.52）。肝转移患者接受ABCT、ACT和BCT方案的3-4级治疗相关不良事件发生率分别为52.1%、36.5%和54.5%。目前免疫单药或联合化疗在晚期NSCLC患者一线治疗中的获益已经明确，而Impower150证实了肺癌肝转移人群在化疗基础上接受免疫联合抗血管治疗优于标准的化疗联合抗血管治疗。不论PD-L1表达及EGFR/ALK状态如何，ABCT方案都能显著降低患者的疾病进展风险（59%）或死亡风险（48%），意味着驱动基因阳性患者也可从ABCP治疗方案中得到更多获益。

Impower131

IMpower131研究对比了Atezolizumab联合卡铂和紫杉醇（队列A）、Atezolizumab联合卡铂和白蛋白紫杉醇（队列B）以及单纯卡铂和白蛋白紫杉醇（队列C）一线治疗晚期肺鳞癌的疗效和安全性，主要研究终点为PFS和OS。相比单纯化疗，Atezolizumab联合卡铂+白蛋白紫杉醇延长了患者的PFS（6.3个月vs 5.6个月，HR=0.71）。2019WCLC公布了最终的OS数据，在ITT人群中，Atezolizumab联合卡铂+白蛋白紫杉醇和单纯化疗组的mOS为14.2个月vs 13.5个月（HR=0.88，95%CI 0.73～1.05；P=0.1581），未能达到统计学差异。

CheckMate 017/057

CheckMate 017和CheckMate 057研究是Nivolumab两项关键大型开放随机的III期研究，也是免疫抑制剂开启NSCLC治疗大门的经典研究。该研究主要评估Nivolumab（3 mg/kg，q2w）与标准治疗多西他赛（75 mg/m2，q3w）在既往含铂双药化疗期间或之后进展的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，对照组进展后允许交叉。两项研究的主要研究终点均为OS。2015年ASCO首次报道了CheckMate 017/057的1年生存率结果，在鳞癌组中，Nivolumab vs 多西他赛为42% vs 24%，死亡风险降低41%；非鳞癌组为51% vs 39%，死亡风险降低27%。基于这两项研究结果，Nivolumab成功获得了单药二线治疗晚期NSCLC的适应证。2019年WCLC公布了这两项研究的5年生存数据结果，经过5年随访，接受Nivolumab治疗的患者有50例存活，接受多西他赛治疗的患者有9例。Nivolumab vs多西他赛5年OS率为13.4% vs 2.6%（HR=0.68 [95％CI，0.59-0.78]），同时在治疗有效的患者中，32％接受Nivolumab治疗的患者在5年时依旧应答，而多西他赛组中已无应答患者，两组中位DOR分别为19.9个月vs 5.6个月。5年生存数据显示，Nivolumab较多西他赛显著提高长期生存达5倍，免疫治疗一旦起效疗效持久，验证了免疫治疗长期生存的优势。

CheckMate 817

CheckMate 817研究主要探索Nivolumab+Ipilimumab双免疫组合方案在既往未接受过治疗的晚期NSCLC患者（队列A和队列A1）中的疗效和安全性。队列A纳入了391名ECOG PS 0～1的患者，队列A1则由198名ECOG PS 2或ECOG PS 0～1但合并无症状的未治疗脑转移，或肝/肾功能损伤，或HIV感染的特殊患者（AOSP）组成；两组均排除EGFR/ALK阳性患者。每组均接受Nivolumab固定剂量（240mg，q2w）联合低体重剂量Ipilimumab（1mg/kg，q6w），使用至2年或直至患者出现疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点为队列A中3～5级TRAEs和irAEs；次要研究终点为PFS、ORR、DOR和队列A的OS。 队列A的研究结果曾在2018年AACR上公布，固定剂量Nivolumab联合低体重剂量Ipilimumab的给药模式，与既往根据体重剂量Nivolumab（3mg/kg，q2w）给药的研究中观察到的疗效和安全性是一致的。此次WCLC大会主要公布A1队列ECOG PS 2或 AOSP的患者数据分析。结果显示，不良事件发生率为67%，3～4级不良事件发生率为28%，主要表现为皮肤毒性、内分泌毒性、消化道毒性、肝毒性、肺毒性、过敏/输液反应以及肾毒性。因3～4级TRAEs导致停止治疗的比例为12%，因TRAEs导致的死亡仅为3例（2%），分别为4级免疫治疗继发性肌无力综合征1例、4级间质弥漫性肺炎1例和3级多发性肌炎1例。与既往发表的队列A以及CheckMate 226安全性数据相比，双免疫联合方案在ECOG PS 2或合并特殊疾病的特殊人群中均观察到一致的安全性。 疗效方面，尽管总体疗效结果受到ECOG PS 2或者合并症的影响，但患者通过双免疫治疗仍获得了持久的应答，整体mDOR还未达到（18.0～NR），mPFS为5.8个月，1年PFS率为35%。此外研究中还发现高TMB(≥10 mut/Mb)和高PD-L1表达(≥50%)与两组PFS延长更加明显。

二、新方案，新期待

信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC患者的I期研究

上海市胸科医院韩宝惠教授在2019WCLC会议上汇报了一项信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的Ⅰ期临床研究结果。研究纳入驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性、未经治疗的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，年龄18～75岁，ECOG 0～1分。给予信迪利单抗（200mg，q3w）和安罗替尼（12mg/d，吃2周停1周）治疗，直至疾病进展（PD）或不可耐受的毒性。研究主要终点为ORR和安全性，次要终点包括DCR、PFS和OS。研究入组22例患者，男性占95.5%，63.6%的患者有吸烟史，鳞癌占54.5%，4例患者合并脑转移。其中21例患者进行了PD-L1表达检测，18例患者进行了TMB检测。结果显示，16例患者达到PR，6例患者SD，ORR达72.7%，DCR为100%。同时，根据患者的PD-L1表达水平和TMB状态进行亚组分析，在各亚组中均观察到疗效获益。 数据截止时，81.8%（18/22）的患者仍在接受治疗，仅2例患者发生PFS事件，PFS数据尚不成熟，预估6个月PFS率为93.8%(95%CI:63.23%～99.10%)。 信迪利单抗联合安罗替尼在未经治疗的晚期NSCLC中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且在各亚组中均显示出获益，值得扩大样本量进行更深入的研究。

CAMEL研究

2019WCLC大会公布了首个针对中国非鳞NSCLC患者的一线免疫联合治疗的III期临床研究结果，也是国产PD-1抑制剂第一个III期临床研究亮相国际舞台。上海市肺科医院周彩存教授口头报告了该项研究数据。SHR-1210-III-303（CAMEL）研究是一项开放标签、随机、多中心III期研究，纳入EGFR或ALK突变阴性的晚期非鳞NSCLC患者，以性别和吸烟史（≥20包/年与＜20包/年）作为分层因素，按1:1随机分配为两组，接受4～6个周期卡铂（AUC=5）+培美曲塞（500 mg/m2），联合或不联合卡瑞利珠单抗（200 mg）治疗，之后维持治疗采用培美曲塞联合或不联合卡瑞利珠单抗，每3周为一个治疗周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。对于确认疾病进展的化疗组患者，允许交叉使用卡瑞利珠单抗单药治疗。研究主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）等。 结果显示，在ITT人群中，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗能显著延长患者中位PFS（11.3个月vs 8.3个月，HR=0.61，P=0.0002），PD-L1表达阳性患者PFS更长达到15.2个月。同时，联合组的ORR（60.0% vs 39.1%）、DCR（87.3% vs 74.4%）、中位DoR（17.6个月vs 9.9个月）和中位OS（NR vs 20.9个月）均显著优于单纯化疗组。对于EGFR或ALK驱动基因突变阴性的晚期非鳞NSCLC患者，一线卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂，在PFS、ORR、DoR和OS方面均展现出显著的临床获益，且不良反应可耐受。卡瑞利珠单抗联合化疗有望成为新的标准一线治疗方案。

SHR-1210-II-201研究

这是由广东省人民医院吴一龙教授牵头的一项前瞻性II期伞式研究，在既往接受过治疗的中国晚期或转移性NSCLC患者中，探索了不同PD-L1表达水平患者接受卡瑞利珠单抗单药治疗的疗效和安全性。研究纳入在铂类双药化疗期间或之后进展的EGFR和ALK突变阴性的NSCLC患者，基于PD-L1表达水平分配到4个亚组中。对于EGFR或ALK突变阳性的患者，如果其接受过至少一线TKI治疗、且肿瘤PD-L1表达≥50％，也可纳入到研究中。所有患者均接受卡瑞利珠单抗200 mg q2w治疗，直至无临床获益。该研究的主要研究终点是客观缓解率（ORR），其他研究终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性等。在所有接受筛查的259例患者中，229例患者可进行病理评估。在PD-L1表达方面，47.6%（109/229）患者PD-L1<1%，27.1%（62/229）患者PD-L1≥1%～<25%，8.7%（20/229）患者PD-L1≥25%～＜50%，16.6%（38/229）患者PD-L1≥50%。研究最终共纳入了146例患者，ITT人群的ORR为18.5%[95%可信区间（CI） 12.6%～25.8%]。亚组分析显示，PD-L1表达与疗效呈正相关；在EGFR突变的患者中未观察到疾病缓解。此外，应答患者具有长久的持续缓解，其中位缓解持续时间（DoR）为15.1个月（95%CI 5.5个月～NR）。所有患者的中位PFS为3.2个月（95%CI 2.0个月～3.4个月)，中位OS为19.4个月（95%CI 11.6个月～NR）。这是第一个国产PD-1抑制剂在既往接受过治疗的中国晚期/转移性NSCLC患者中的研究数据，与二线化疗的既往数据相比，卡瑞利珠单抗在ORR、PFS和OS上都有所提高。其中，PD-L1<1%的患者疗效与二线单药化疗相似，而PD-L1表达越高的患者，越能从卡瑞利珠单抗治疗中获益。PD-L1≥25%的患者的ORR、PFS和OS均与一线双药化疗相当。同时，卡瑞利珠单抗耐受性良好。

Pembrolizumab联合多西他赛对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC

在2019WCLC会议上报道了一项Pembrolizumab联合多西他赛对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC的前瞻性II期研究结果。研究纳入了78例既往治疗进展的晚期NSCLC，二线接受Pembrolizumab+多西他赛vs多西他赛单药治疗。结果显示，联合组ORR提高了接近20%（42.5% vs 15.8%，P=0.01）。同时欣喜的发现，对于EGFR突变患者，联合组亦有疗效，ORR高达58.3%，而多西他赛组只有23.1%。另外，联合治疗组较多西他赛组mPFS也显著延长（9.5个月vs 3.9个月，P＜0.001）。PFS获益同样见于EGFR突变的患者（6.8 vs 3.5个月，P=0.037）。Keynote 010研究中Pembrolizumab单药二线治疗PD-L1 ≥1%的晚期NSCLC的ORR为18%，PFS为4个月，而该研究将Pembrolizumab联合多西他赛后，ORR和PFS均提高了超过一倍，并且不需检测PD-L1表达水平，同时对于EGFR阳性患者也有效。另一项回顾性研究分析了148例二线及以上NSCLC患者接受免疫治疗的疗效，其中32例患者接受免疫联合化疗治疗，116例患者接受免疫单药治疗。结果显示，在二线及以上晚期患者中，免疫联合化疗较免疫单药治疗可显著延长患者的PFS（6.1个月vs 2.5个月，P=0.008），同时亦可提高ORR（28.1% vs 13.8%，P=0.055）。两项研究均提示了在晚期NSCLC二线治疗中，免疫联合化疗较免疫单药显示出更好的疗效，值得未来做进一步大样本研究的探索。

总结

免疫治疗的出现改变了既往临床的NSCLC的治疗模式与思路，多种联合免疫治疗的方案已逐渐成熟，为广大患者带来了新的希望。尽管越来越多的免疫检查点抑制剂获得了上市批准，但我们仍应看到针对NSCLC的治疗仍还需一段时间的探索和检验。如何寻找到令人满意的肿瘤标记物；如何确定最佳联合治疗模式；如何预测不良反应的发生及应对策略等诸多问题都在等待着我们去逐一探索和解决。希望在不远的将来，NSCLC的患者都可以找到更加优秀的治疗方案，都可以从免疫治疗中获益。

专家简介

郭其森

山东省肿瘤医院大内科（兼内二病区）主任、研究员、山东大学附属肿瘤医院内科教研室主任、博士生导师、中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员、中国中医协会肿瘤药物研究专业委员会副主任委员、中国肺癌防治联盟山东分联盟主席、中国老年学和老年医学会康复分会常务委员、吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊治专业委员会常务委员、中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员、中国肿瘤临床学会（CSCO））理事、中华医学会肿瘤分会肺癌专业委员会委员、山东省抗癌协会化疗分会主任委员、山东省抗癌协会肺癌分会前主任委员、山东省抗癌协会靶向治疗分会副主任委员、山东省中西医结合学会呼吸分会副主任委员、山东省预防医学会肿瘤防治分会 副主任委员、山东省名医联盟委员。

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