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楊廣建 醫生 中國醫學科學院腫瘤醫院

EGFR20號外顯子插入突變傳統上認為是耐藥突變，靶向藥治不了，但隨著研究深入我們發現如果選擇合適的靶向藥這個突變還是可以治療的。

此外針對這個突變的各種新型靶向藥也已經進入臨床試驗階段，新的靶向藥沒那麼”挑剔”，對EGFR20號外顯子插入突變抑制更加廣譜，總之這個耐藥突變已經不是無藥可治了。

EGFR20號外顯子插入突變——罕見EGFR突變中的常見

在EGFR20號外顯子突變中，除去經典耐藥突變T790M及少見敏感點突變S768I以外，其它多數屬於插入突變，在EGFR罕見突變人群中的比例高達48.15%，多發生於亞裔、女性、非吸菸、腺癌人群，與主流EGFR突變的臨床及病理特徵相同，但一、二代EGFR靶向藥對EGFR20號外顯子插入突變療效很差，總體客觀緩解率只有8%。

EGFR20號外顯子插入突變在罕見EGFR突變中佔48.15%

EGFR20號外顯子插入突變其實不止一種

在20號外顯子編碼的氨基酸中，762至774號氨基酸構成了20號外顯子的激酶區域，這裡就是出現插入突變的地方了。那麼具體是哪裡出現插入突變呢？

簡單講，基因檢測報告寫的突變名稱排前面的數字就代表了出現插入突變的地方，如A763_Y764insFQEA，就說明在763號氨基酸後出現插入突變，患者要清楚自己的突變類型，因為有些突變類型可以用市面現有靶向藥治療。

不同EGFR20號外顯子插入突變的比例

如何利用市面現有靶向藥對付EGFR20號外顯子插入突變

市面現有的EGFR靶向藥包括總計3代的口服小分子藥物和單克隆抗體藥物，雖然這些藥物總體上對EGFR20號外顯子插入突變療效不高，但是我們已經知道EGFR20號外顯子插入突變其實有很多種，實際不是所有突變市面現有的靶向藥都治不了，選對了靶向藥依然可以有效治療。

那怎麼選？

根據個案報道、小樣本臨床試驗以及臨床前研究以下突變類型可能可以用市面現有靶向藥治療，但是注意這些證據等級不高，僅供參考。

（一）A763_Y764insFQEA插入突變（前段插入），一、二、三代小分子EGFR靶向藥都可以有效治療，就是說吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、達可替尼以及奧希替尼都可以治這個突變。

（二）據臨床前研究，Y764_V765insHH、M766_A767insAI、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD這些突變阿法替尼可能有效，A767delinsASVD這個突變有個案報道阿法替尼有效，而D770delinsGY這個突變有個案報道達可替尼有效。

（三）小樣本臨床研究顯示V769_D770insASV（等同於A767_V769dup及M766delinsMASV）、D770_N771insSVD（等同於S768_D770dup及A767delinsASVD）、N771_P772insL、D770_N771insG這些插入突變類型，奧希替尼治療有效。也有個案報道H773_V774insH，D770_N771insG，V769_D770insASV，D770_N771insSVD奧希替尼可能有效，但是A767delinsASVD突變奧希替尼很可能無效。此外A763_Y764insFQEA突變伴有T790M突變奧希替尼也有效。

對於中國人最常見的插入突變類型V769_D770insASV及D770_N771insSVD，2019年ASCO會議報道了來自中國26個地區彙總的165例EGFR20號外顯子插入突變NSCLC患者的真實治療數據，結果表明第1、2、3代靶向藥均療效不佳，各種靶向治療的中位無進展生存期僅為2.0-2.9個月，而一線、二線化療的無進展生存期分別為6.4個月及4.0個月。

關於運用市面現有靶向藥治療EGFR20號外顯子插入突變，這裡可以舉一個案例加深大家記憶。

一位63歲從未吸菸的中國女性因為慢性咳嗽而去吉林大學第一附屬醫院就醫，不幸確診晚期肺腺癌伴惡性胸腔積液（胸水）。患者的基因檢測結果顯示她是EGFR20號外顯子插入突變，但是PCR方法提示其為4種插入突變類型中的一種，分別是

結果醫生讓她接受奧希替尼治療，患者口服奧希替尼後疾病穩定，直至4.4個月後，患者感到胸悶，檢查結果顯示她的腫瘤明顯增大了，胸水也明顯增加。通過胸水進行基因檢測，結果還是EGFR20號外顯子插入突變，具體突變為A767delinsASVD，此外還伴有EGFR基因擴增，PIK3CA基因20號外顯子H1047R突變和BRAC1基因擴增。對於這些伴隨基因突變，目前指南並沒有精準有效的靶向治療方案推薦。至此患者還是不願意化療，怎麼辦？

最後醫生讓她接受阿法替尼治療，患者口服阿法替尼後原發腫瘤有所縮小，胸水明顯減少，療效評估為疾病穩定。最終阿法替尼幫患者控制住腫瘤7.4個月。

A為已知的部分EGFR20號外顯子插入突變 B為患者第一次基因檢測結果 C為患者第二次基因檢測結果

從吉林大學第一附屬醫院這個案例我們可以看到根據患者具體插入突變位置選擇合適的靶向藥可以為部分患者帶來臨床獲益，比如案例中這位患者，通過奧希替尼和阿法替尼治療使病情穩定了總共13.8個月，不過奧希替尼和阿法替尼治療這位患者的療效還不夠顯著，只能是使疾病穩定，有沒有辦法提高療效？

（四）EGFR小分子靶向藥聯合單克隆抗體藥物可增強療效。目前國內已經上市的EGFR單克隆抗體藥物有西妥昔單抗（商品名愛必妥），尼妥珠單抗（商品名泰欣生），國外還有一種單克隆抗體藥物是耐昔妥珠單抗。

臨床前研究顯示EGFR單抗隆抗體可以增強EGFR小分子靶向藥對EGFR20號外顯子插入突變的抑制力度。臨床上也有一些個案報道和小樣本研究。

一項I期臨床研究中有1例D770delinsGY

芬蘭一項研究嘗試將阿法替尼聯合西妥昔單抗方案用於 4 例臨床患者，發現 3 例部分緩解，中位無進展生存期5.4個月。臨床初步顯示阿法替尼聯合西妥昔單抗有效率較高，但毒性相對較大，2 例患者因毒性而減量。

我國中山大學腫瘤防治中心一例化療耐藥的患者，突變類型是A767_S768ins SVD，大家還記不記得這個突變類型？這跟上文講的吉林大學第一附屬醫院那位女性患者奧希替尼耐藥後檢測出的突變類型是一樣的，這說明奧希替尼很可能抑制不住這個突變類型。中山大學腫瘤防治中心的方文峰教授給予該患者奧希替尼 80 mg/每天+ 西妥昔單抗 400 mg 每兩週一次的治療，最初兩個月患者的腫瘤只有輕微縮小，但症狀有改善，安全性可耐受，不良反應主要是皮疹。

ASCO 2019年大會報道美國的一項臨床研究4例EGFR20號外顯子插入突變患者接受奧希替尼聯合耐昔妥珠單抗治療，奧希替尼劑量為80毫克，每天口服一次；耐昔妥珠單抗劑量為800毫克，第1、第8天靜脈滴注，每21天為一個治療週期。聯合治療主要嚴重不良反應是皮疹，此外肺炎和淋巴細胞減少也要注意。結果4例患者有2例部分緩解，中位無進展生存期5.3個月。

簡單小結市面現有靶向藥治療EGFR20號外顯子插入突變的要領：選靶向藥要看突變位點，增效可以嘗試聯合單抗。

試驗性新藥

市面現有靶向藥治療EGFR20號外顯子插入突變的療效一般，因此也有一批針對這個突變的新藥正在臨床試驗。

· 波齊替尼（Poziotinib）·

波齊替尼是口服小分子靶向藥，針對EGFR20號外顯子插入突變，II期臨床研究結果顯示，患者每天口服一次16mg波齊替尼，客觀緩解率達55%，中位無進展生存期5.5個月。最重要的一點波齊替尼對突變類型相對沒那麼“挑剔”，有效的突變類型比市面現有的靶向藥更多。

波齊替尼治療後患者腫瘤變化瀑布圖 除了伴有T790M（紅色柱）患者外腫瘤都受到控制

各種突變類型波齊替尼都有療效

當然波齊替尼依然會耐藥，耐藥機制包括EGFR突變（含T790M），EGFR基因擴增，MET基因擴增和突變，治療這類耐藥患者，奧希替尼，EGFR的單克隆抗體還有MET靶向藥會不會有效呢？

波齊替尼耐藥機制

此外波齊替尼的不良反應也相對嚴重，嚴重的3-4級治療相關不良事件發生率高達56%，60%的患者因為不良反應需要降低藥物劑量，45.0％的患者需要將劑量減少至12mg，而17.5％需要將劑量減少至8mg。3%的患者因為不良反應中止治療。

· TAK-788 ·

TAK-788是口服小分子靶向藥，在160mg每天一次的劑量下，客觀緩解率為43%，中位無進展生存期7.3個月，無腦轉移的患者療效優於有腦轉移的患者，腦轉移患者的客觀緩解率為25%，中位無進展生存期僅3.7個月。

TAK-788療效，由左至右分別為總體患者、 有腦轉移患者、無腦轉移患者， 紅框處為客觀緩解率和中位無進展

TAK-788同樣對突變類型相對沒那麼“挑剔”，有效的突變類型比市面現有的靶向藥更多。

TAK-788對各種突變類型都有療效

接受160mg劑量的患者中，最常見的不良反應有：腹瀉（85%）、噁心（43%）、皮疹（36%）、嘔吐（29%）、食慾下降（25%）、口腔炎（18%）、脂肪酶增加（10%）、澱粉酶增加（8%）。

接受160mg劑量的患者中，最常見的3級以上不良反應有：腹瀉（18%）、噁心（6%）、脂肪酶增加（6%）、口腔炎（4%）、澱粉酶增加（4%）、嘔吐（3%）、皮疹（1%）、食慾下降（1%）。

· JNJ-372 ·

JNJ-372是強生公司開發的新型EGFR/c-Met雙靶單克隆抗體，I期臨床研究數據顯示JNJ-372單藥治療EGFR20號外顯子插入突變的客觀緩解率為30%，疾病控制率100%，腫瘤縮小的患者中有1例患者是T790M突變導致波齊替尼耐藥、2例患者伴有MET基因擴增。

雖然JNJ-372單藥療效並不顯眼，但是聯用其他EGFR靶向藥可能有增強療效，克服耐藥的效果。

JNJ-372治療腫瘤變化瀑布圖 所有的腫瘤都受到控制

JNJ-372最常見的治療後出現的不良反應是輸液相關反應（76％），表現為流感樣症狀，如發熱、乏力，但主要是第一次靜脈滴注時出現輸液相關反應，隨著治療繼續，輸液相關反應發生率逐漸降低。

其他不良反應包括皮疹/痤瘡性皮炎（40％），呼吸困難（24％），甲溝炎（24％），瘙癢症（20％），疲勞（20％），和噁心（20％）。多數都是溫和，3級及以上嚴重不良反應只有9%。

雖然EGFR20號外顯子插入突變只佔EGFR突變的4-12%，但中國EGFR突變患者基數龐大，所以EGFR20號外顯子插入突變患者絕對數量並不少，他們的治療需求遠未得到滿足。

波齊替尼、TAK-788等針對這一突變的新藥已經進入臨床試驗階段，並已進入中國開展試驗，但依然有不少患者無法參加臨床試驗，因此，根據患者具體插入突變位置選擇市面現有的靶向藥治療非常重要，可以為某些特定插入突變類型的患者帶來臨床獲益。

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