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PARP 抑制劑：合成致死的明星藥物

合成致死機制是腫瘤的阿喀琉斯之踵

 合成致死是腫瘤靶向治療的新選擇。合成致死指存在兩個基因，當其中 一個基因突變或不能發揮作用時，細胞仍能存活，但當兩個基因同時突 變或不能表達時，會導致細胞死亡。大部分腫瘤的發生都伴隨著基因突 變，通過尋找突變基因的合成致死基因，並抑制其表達，可以達到靶向 致死腫瘤細胞的效果，而對正常細胞不產生嚴重影響。

 PARP 抑制劑是目前最成功的實現合成致死原理的腫瘤靶向藥。單鏈斷 裂（SSB）和雙鏈斷裂（DSB）是 DNA 損傷中最嚴重的損傷。SSB 的 修復主要由 PARP（poly-ADP ribose polymerase，多聚 ADP 核糖聚合 酶）介導，DSB 的修復有非同源末端連接（NHEJ）和同源重組（HRR） 兩種形式，BRCA1/2 是介導 HRR 的重要因子。SSB 和 DSB 的兩種修 復機制保障遺傳物質複製、細胞分裂等過程的順利進行，其中的一種修 復過程障礙時，另一種機制可以代償。

 當細胞內 PARP 被抑制時會引起其內部大量 SSBs 不能及時修復而堆積， 未被修復的 SSBs 會引發到達此處的複製叉的崩解並由此產生大量的 DSBs，這些有著很強細胞毒性的 DSBs 在正常細胞內可以通過由 BRCA1 及 BRCA2 等因子共同參與介導的 HRR 進行及時準確地修復； 而在 BRCA1/2 缺陷性細胞內，由於沒有了 HRR 這一重要途徑，DSBs 無法修復，或者最多由容易出錯的 NHEJ 修復，細胞死亡的概率大大增 加。此外研究者還發現，PARP 抑制劑對 PARP 還有誘捕作用（PARP trapping） ，PARP 抑制劑與 PARP 競爭性結合後，會導致與受損 DNA 結合的 PARP 困在 DNA 上無法脫離，同時直接造成其他 DNA 修復蛋白 無法結合，最終導致 DNA 斷裂無法修復，甚至從單鏈斷裂變成雙鏈斷 裂，導致細胞死亡。

 因此，PARP 和 BRCA 是合成致死的關係，對於 BRCA1/2 突變性腫瘤 患者來說，由於只有其腫瘤細胞帶有 BRCA1/2 的兩個等位基因的共同 突變，DNA 雙鏈斷裂的同源重組路徑失效；而其他正常體細胞都還保留 了另外一個可發揮正常功能的野生型等位基因，同源重組修復仍可發揮 作用；根據合成致死原理，PARP 抑制劑可以選擇性地殺傷腫瘤細胞而 對正常體細胞不產生影響。

 HRR 基因突變出現在多種腫瘤中， PARP 抑制劑有成為廣譜抗癌藥的潛 力。理論上，針對 HRR 缺陷的患者，均可以通過 PARP 抑制劑阻斷單 鏈修復途徑，利用合成致死原理殺傷腫瘤細胞。HRR 基因突變在多種腫 瘤患者中出現，其中卵巢癌、胃癌、乳腺癌等患者中最為常見，在美國 卵巢漿液性囊腺癌患者中，存在同源重組基因突變的比例超過 20%，在 胃癌、乳腺癌、腎癌、宮頸癌、肺癌、肝癌等多各癌種患者中都有一定 比例的突變率，因此，PARP 抑制劑在多各癌種中都有可能發揮作用。

乘風破浪會有時，PARP 抑制劑涅槃重生

 上市之路坎坷，PARP 抑制劑成功實現商業化。合成致死概念自 1946 年提出以來，逐步成為腫瘤治療的熱門研究方向之一，2005 年，PARP 抑制劑與 BRCA 基因突變的“合成致死”效應被證實後，針對 PARP 抑 製劑靶向治療 BRCA 突變的腫瘤的研究湧現；但在 2011 年，被寄予厚 望的賽諾菲 Iniparib 治療三陰乳腺癌的 III 期臨床試驗失敗，奧拉帕利針 對複發性卵巢癌維持治療的 II 期臨床中期數據顯示其在總生存期上也無 明顯優勢，嚴重打擊了 PARP 抑制劑的研發熱情，多個藥企暫停 PARP 抑制劑的研究。後來發現 Iniparib 失敗的主要原因是其抑制 PARP 的作 用並不明顯，並不是真正的 PARP 抑制劑，PARP 抑制劑希望重燃。奧 拉帕利 II 期結果不佳的原因可能是入組患者人群較為廣泛，通過對亞組 的分析，阿斯利康繼續推進針對 BRCA 突變患者亞組的 III 期研究。最 終，2014 年 PARP 抑制劑“死而復生”，阿斯利康的奧拉帕利獲 FDA 批准用於 BRCA 突變卵巢癌三線及以上治療，成為全球首個按合成致死 理念設計並獲批的 PARP 抑制劑。此後多個 PARP 抑制劑獲批上市， PARP 抑制劑已成為乳腺癌、卵巢癌等疾病藥物研發的熱門方向，與其 他療法聯合上也很有前景，是多個國內藥企的熱門研究領域。

 目前FDA批准上市的PARP抑制劑共有4個，包括奧拉帕利（Olaparib）、 魯卡帕利（Rucatinib）、尼拉帕利（Niraparib）和他拉唑帕利（Talazoparib）。 主要適應症有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等，針對前列腺癌、胃癌、肺癌 的臨床研究也在進行中。

卵巢癌全程管理用藥，積極開拓其他適應症

PARP 抑制劑開啟卵巢癌治療新時代

 卵巢癌治療後容易復發，臨床上一般以延長患者生存時間為目標，PARP 抑制劑獲批之前，卵巢癌的維持治療一直沒有很好的解決方案，傳統的 卵巢癌治療為化療-復發-化療-再復發-再化療-耐藥的不斷復發、反覆治 療的模式，隨著復發次數的增加，復發間期越來越短，化療藥物有效性 逐漸下降，最終耐藥而導致死亡。PARP 抑制劑的獲批，為卵巢癌的維 持治療提供了全新的選擇，可以顯著延長復發間隔時間，提高患者生存 質量。

 從後線到一線， PARP 抑制劑對 BRCA 突變的卵巢癌維持治療效果顯著。 2014 年奧拉帕利獲FDA 批准用於伴有BRCA 突變的晚期卵巢癌患者三 線或三線以上化療後的治療，2018 年進一步擴大卵巢癌適應症，晉升 BRCA 突變晚期卵巢癌的一線維持治療。作為首個基於合成致死原理獲 批的 PARP 靶向藥，奧拉帕利對 BRCA 突變的卵巢癌效果顯著，針對接 受過一線鉑類化療後部分或完全緩解的 BRCA 突變晚期卵巢患者， SOLO-1 試驗結果顯示，奧拉帕利相比安慰劑可以顯著延長患者的中位 PFS，經中位 41 個月隨訪後，安慰劑組中位 PFS 為 13.8 個月，奧拉帕 利組 3 年 PFS 達到 60%（安慰劑組 27%），未達到中位 PFS，預計可能是 51 個月，中位 PFS 延長達 3 年左右，復發風險降低 70%（HR=0.3, 95%CI 0.23-0.41; p<0.0001）。

 從 BRCA 突變到非 BRCA 突變，PARP 抑制劑卵巢癌適應症進一步拓 展。DNA 雙鏈斷裂的同源重組修復通路除 BRCA 外，也受到 RAD51、 PALB2 等其他多個基因調控，這些基因發生突變也有可能導致同源重組 缺陷（HRD），因此 PARP 抑制劑對 HRD 陽性的患者均可能有效。2017 年尼拉帕利憑藉 NOVA 研究成為首個獲 FDA 批准用於所有鉑敏感復發 性卵巢癌患者維持治療的 PARP 抑制劑，無需考慮 BRCA 突變狀態；奧 拉帕利針對無 BRCA 突變卵巢癌二線維持治療的適應症也於同年獲批。 2019 年尼拉帕利用於新診斷卵巢癌一線維持治療的 PRIMA 研究也取得 陽性結果。總體來說，卵巢癌患者 PARP 抑制劑的敏感性 BRCA 突變人 群>HRD 陽性人群>其他人群。

1） 尼拉帕利 PRIMA 研究：晚期卵巢癌患者的一線維持治療（HRD 人 群：21.9 月 vs 10.4 月；整體人群：13.8 月 vs 8.2 月）；

2） 尼拉帕利 NOVA 研究：鉑敏感卵巢癌患者的二線及以上維持治療 （BRCA 突變人群：21.0 月 vs 5.5 月；HRD 人群：12.9 月 vs 3.8 月；無 BRCA 突變人群：9.3 月 vs 3.9 月） 。

 在臨床指南中地位提升，PARP 抑制劑已形成一線維持、復發維持、後 線單藥治療的完整版圖。回顧 NCCN 卵巢癌指南，PARP 抑制劑的推薦 適應症從最初的三線及以上單藥治療，晉升到一線化療後的維持治療，推薦級別也從 2A 推薦到 I 級推薦，在指南中的地位逐漸提升。PARP 抑 製劑已經覆蓋卵巢癌一線維持、二線維持、復發治療，奠定了在卵巢癌 全程管理中的地位。

三陰乳腺癌、胰腺癌等難治性腫瘤相繼獲批，PARP 抑制劑靶向前景廣闊

 PARP 抑制劑在乳腺癌（包括三陰乳腺癌）取得良好療效。2018 年奧拉 帕利獲 FDA 批准用於 BRCA 突變、HER2 陰性轉移性乳腺癌（包括三 陰乳腺癌） ，根據 OlympiAD 研究結果，與醫師選擇的化療相比，奧拉帕 利可以顯著提升患者的無進展生存期（mPFS: 7.0 月 vs 4.2 月） ，此後 奧拉帕利針對早期HER2陰性乳腺癌新輔助治療的II期GeparOLA研究 和 PETREMAC 研究也取得陽性結果，從晚期到早期，奧拉帕利已實現 乳腺癌治療階段的全覆蓋。2018 年另一款 PARP 抑制劑他拉唑帕利也 獲得 FDA 批准用於用於 BRCA 突變、HER2 陰性局部晚期或轉移性乳 腺癌。PARP 抑制劑的獲批，給乳腺癌尤其是三陰乳腺癌的靶向治療帶 來了突破。

 攻克“癌中之王”，奧拉帕利成為目前唯一一個胰腺癌靶向用藥。胰腺 癌是一種侵襲性疾病，病程進展快，易向胰周組織及周圍脈管系統浸潤， 在過去幾十年一直缺少有效的治療方式。2019 年 12 月 30 日，FDA 批 準奧拉帕利作為單藥療法，用於接受一線鉑類化療方案至少 16 周病情 無進展、攜帶生殖系 BRCA 突變（gBRCA+）的轉移性胰腺癌成人患者 的一線維持治療，成為首個胰腺癌靶向用藥，大幅改善患者預後。相關 POLO 研究結果顯示，奧拉帕利組患者中位 PFS 達到 7.4 個月，相比安 慰劑組（3.8 個月）延長近一倍，奧拉帕利使疾病進展和死亡風險降低 了 47%（HR 0.53）， 12 個月和 24 個月無進展生存率均顯著高於安慰劑 組（33.7% vs 14.5%，22.1% vs 9.6%）。

十餘種適應症在探索中，有望成為下一個 PD-1

 PARP 抑制劑治療前列腺癌取得陽性結果。2019 年 ESMO 大會上，奧 拉帕利治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）III 期 PROfound 研 究發佈，在接受 NHA 治療後疾病進展的攜帶 BRCA1/2 或 ATM 基因突 變的 mCRPC 男性患者中，奧拉帕利與恩雜魯胺或阿比特龍相比，主要 終點放射學無進展生存期（rPFS）顯示統計學顯著和有臨床意義的改善 （7.4 月 vs 3.6 月），疾病進展和死亡風險降低 64%（HR 0.34）,12 個 月和無進展生存率顯著提升（28.1% vs 9.4%）。

 除前列腺癌外，目前還有超過 10 種適應症在探索中，PARP 抑制劑有 望成為下一個 PD-1。一項奧拉帕利聯合紫杉醇治療胃癌的 II 期臨床試 驗顯示聯合治療比紫杉醇單藥能顯著提高患者總生存期，雖然隨後進行 的 III 期 GOLD 研究因未達到研究終點而宣告失敗，但 GOLD 研究針對 的是胃癌二線治療，未考慮一線治療中患者是否對鉑類敏感，調整臨床 試驗方案後，PARP 抑制劑針對胃癌的研究仍在繼續，目前奧拉帕利、 尼拉帕利、魯卡帕利、他拉唑帕利、國內企業百濟神州的 Pamiparib 等 都在進行胃癌相關臨床試驗，其中 Pamiparib 針對一線含鉑治療有效晚 期胃癌的維持治療已經進入 III 期臨床。此外，PARP 抑制劑針對小細胞 肺癌、非小細胞肺癌的研究也已進入 III 期臨床，食管癌、結直腸癌、腎癌、子宮內膜癌、宮頸癌、黑色素瘤、膀胱癌、白血病等適應症也在探 索當中。PARP 抑制劑有望成為像 PD-1 一樣的多癌種抗腫瘤藥。

45 億美元市場群雄逐鹿，國內企業恆瑞進度領先

全球市場規模有望超 45 億美元，奧拉帕利一枝獨秀

 目前全球共有 4 個 PARP 抑制劑獲批上市，奧拉帕利上市最早，獲批適 應症最多，2019 銷售額有望超 10 億美元。不同 PARP 抑制劑臨床設計 和患者入組情況的不同，也缺乏頭對頭試驗，難以直接比較相互之間療 效的差異，目前主流觀點認為當前獲批的 PARP 抑制劑中奧拉帕利安全 性相對較好，療效沒有顯著差異，我們認為各品種銷售額主要取決於兩 點： 1）適應症數量很重要，獲批適應症覆蓋人群的多少決定了市場空間； 2）適應症獲批時間很重要，先獲批者更有機會迅速佔領市場。

 奧拉帕利 2014 年上市，目前已獲批卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等多個適 應症，2018 年銷售額達 6.47 億美元，2019 年有望成為又一個銷售額超 過 10 億美元的重磅藥物。尼拉帕利因其率先獲批非 BRCA 突變卵巢癌 的二線維持治療而在相應細分適應症佔據主要市場份額。總體來看， 2018 年 PARP 抑制劑全球市場規模超過 10 億美元。

 考慮到 PARP 抑制劑整體上市時間較短，卵巢癌適應症仍有很大上升空 間；乳腺癌和胰腺癌新近獲批，給後續增長再添動力；前列腺癌 III 期取 得陽性結果，胃癌、肺癌等大癌種也進行到 III 期臨床，此外還有十餘個 適應症在探索當中，PARP 抑制劑未來市場將得到極大的拓展。根據 EvaluatePharma 預測，僅考慮目前已獲批的 4 個品種，到 2023 年全球 PARP 抑制劑市場規模將超過 45 億美元。

 除已上市品種外，海外還有多個 PARP 抑制劑在研。艾伯維的 Veliparib （ABT-888）針對卵巢癌、非小細胞肺癌、神經膠質肉瘤、三陰乳腺癌 等適應症的臨床試驗已經進入到 III 期臨床。

國內百億市場競爭伊始，國內企業恆瑞醫藥進展最快

 目前國內共獲批兩款 PARP 抑制劑，首先針對卵巢癌適應症，奧拉帕利 經談判納入醫保，有望快速放量。奧拉帕利用於複發性卵巢癌成年患者 維持治療的適應症 2018 年 8 月率先在國內獲批，成為首個在國內上市 的 PARP 抑制劑，並於 2019 年 12 月獲批用於 BRCA 突變晚期卵巢癌 患者的一線維持治療。2019 年奧拉帕利通過談判成功納入醫保，150mg 規格的醫保支付標準為 169 元，有望快速實現放量。尼拉帕利由再鼎醫 藥 2016 年從 TESARO 公司手中收購其在中國內地、中國香港與中國澳 門的權益，並於 2018 年在中國香港和澳門獲批，2019 年 12 月在內地 獲批上市。

 未來將持續拓展適應症，僅考慮 BRCA 突變患者，國內市場規模有望超 30 億元。PARP 抑制劑用於乳腺癌和胰腺癌治療的適應症已獲得 FDA 批准，前列腺癌 III 期臨床試驗也取得陽性結果，未來有望陸續獲批。我 們針對卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌計算未來 PARP 抑制劑在國 內的市場規模。根據下述各癌種流行病學數據，以奧拉帕利醫保支付標 準作為藥品價格，僅考慮 BRCA 突變患者、目前療效明確的適應症和新 發患者，我們測算 PARP 抑制劑國內市場規模有望超過 30 億元。如果 再考慮非 BRCA 突變患者、其他適應症、存量患者、聯合用藥等，PARP 抑制劑市場規模還有非常大的空間。

 卵巢癌：我國年新發卵巢癌約 5.21 萬例，70%以上患者診斷時為晚 期，其中 BRCA 突變發生率為 28.5%。

 乳腺癌：我國年新發乳腺癌病例約 27.24 萬例，臨床分期 III 期及以 上患者佔比 22%，5-10%的乳腺癌患者伴有 BRCA 突變。

 胰腺癌：我國年新發胰腺癌約 9.01 萬例，4-7%胰腺癌患者存在 BRCA 突變。

 前列腺癌：我國年新發前列腺癌約 6.03 萬例，局部晚期或廣泛轉移 的患者佔 30%，其中 BRCA 或 ATM 突變約佔 9.68%。

 考慮潛在適應症，PARP 抑制劑國內市場規模超過 250 億元。上述測算 僅包括 BRCA 突變、有明確臨床結果的適應症，如果考慮 HRR 突變， 根據 Nature Communications 數據，美國人群中 BRCA 突變佔 HRR 突 變 40%，按此估算國內市場，卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌市場 規模在 83 億元。包括胃癌、肺癌、食管癌在內的其他在研適應症市場 規模在 170 億元以上，合計市場規模達 250 億元。此外，PARP 抑制劑 在存量患者中還有使用空間，再考慮非 HRR 突變人群，PARP 抑制劑 市場規模還有更大空間。

 國內研發緊跟海外，恆瑞醫藥和百濟神州進度領先。國內企業在 PARP 抑制劑研發上緊跟全球進展，除再鼎醫藥從 TESARO 引進的尼拉帕利 2019 年 12 月在國內獲批外，百濟神州、恆瑞醫藥、瑛派藥業等國內企 業也均有在研產品；其中恆瑞醫藥的氟唑帕利已經報產，進度最快，有 望在 2020 年獲批上市，預計報產適應症為 BRCA1/2 突變和鉑類敏感的 複發性卵巢癌二線及以上化療後的治療；百濟神州的 Pamiparib （BGB-290）晚期胃癌一線維持治療也都處於臨床 III 期，為全球最快。

 仿製藥研發如火如荼，創新藥仍有銷售時間。目前國內共 9 家企業針對 海外已上市 PARP 抑制劑開展仿製工作，全部為奧拉帕利仿製藥，其中 正大天晴、瑞陽製藥、羅欣藥業已獲批臨床。奧拉帕利國內同族專利“酞 嗪酮衍生物” （專利號 CN200480012878.1）將於 2024 年 3 月到期，創 新藥仍有 4 年以上的時間佔領市場。

未來發展：聯合用藥前景可期，其他合成致死療法繼續拓展

聯合用藥有望不斷突破適應症限制

 與抗血管生成藥聯用，卵巢癌一線維持治療不再侷限 BRCA 突變患者。 PARP 抑制劑已經實現對非 BRCA 突變卵巢癌患者的二線維持治療，但 一線維持治療還僅限於 BRCA 突變患者，與抗血管生成藥聯用，有望實 現對非 BRCA 突變患者的一線維持治療。PAOLA-1 研究結果顯示，奧 拉帕利聯合貝伐珠單抗，相比於貝伐珠單抗，還可顯著提高無 BRCA 突 變的 HRD 陽性患者的 PFS（28.1 月 vs 16.6 月），適用人群從 BRCA 突變拓展至HRD陽性患者。該療法在2020年1月13日已獲得美國FDA 優先審評資格。

 與化療聯用，卵巢癌不再侷限於維持治療。VELIA 研究評估了維利帕利 （Veliparib）聯合化療作為一線治療合併維利帕利作為一線維持治療對 此前未經治療的 III 期或 IV 期卵巢癌患者的療效，結果表明針對 BRCA 突變人群，相比於化療，維利帕利組可顯著延長患者無進展生存期（34.7 月 vs 22 月），在總體人群中也取得顯著結果（mPFS：23.5 月 vs 17.3 月，HR：0.68，p<0.001） 。維利帕利聯合化療有望使 PARP 抑制劑在 卵巢癌中的使用不斷提前，不在侷限於化療後的維持治療，而是直接實 現對未經治療卵巢癌患者的一線治療，同時也將應用人群拓展至無 BRCA 突變的其他患者。

 與免疫療法聯用，打開更多適應症空間。研究發現，PARP 抑制劑除造 成 DNA 雙鏈損傷導致腫瘤細胞死亡外，還可以通過靶向 DNA 損傷修復 激活 STING 通路，增加 PD-L1 的表達，因此 PARP 聯合 PD-L1 等免疫 療法可能具有相當的前景。除卵巢癌外，目前阿斯利康正在進行奧拉帕 利聯合其 PD-L1 單抗 Imfinzi 聯用一線治療不可切除 的 IV 期膀胱癌和 一線治療轉移性非小細胞肺癌的 II 期臨床試驗。恆瑞醫藥也在進行卡瑞 利珠單抗聯合氟唑帕利治療前列腺癌的 Ib 期臨床試驗。未來 PARP 抑制 劑與免疫療法聯用，有望進一步拓展適應症，擴大治療人群。

PARP 抑制劑耐藥後的解決方案

 PARP 抑制劑主要通過抑制同源重組缺陷的腫瘤細胞中單鏈修復途徑而 造成腫瘤細胞死亡。臨床前研究和臨床研究中發現了多種腫瘤細胞可能 存在的對 PARP 抑制劑的耐藥機制，主要可以分為三大類。

（1） 同源重組（HR）修復功能的恢復。最常見的是 HR 修復基因 （BRCA1/2、PALB2、RAD51C/D 等）的二次突變；如 BRCA1 基因啟動子甲基化會沉默相關蛋白表達，去甲基化則會導致 mRNA的再次表達，從而導致PARP耐藥；再如53BP1與BRCA 的拮抗作用決定了細胞是通過 HR 還是 NHEJ 修復 DSB，在 BRCA 突變腫瘤細胞中，53BP1 抑制 HR，若 53BP1 與 BRCA 同時缺失，HR 的抑制會得到緩解，從而導致 PARP 耐藥。

（2） 複製叉穩定，通常與減慢細胞週期結合。如在失去 BRCA1/2 保 護下，複製叉受到 MRE11 介導的降解；MLL3/4 蛋白的缺失會 減少MRE11募集到停滯的複製叉處，可以保護複製叉不被降解， 從而導致 PARP 耐藥。

（3） 其他可能的耐藥機制。

 PARP 抑制劑耐藥後的治療手段正在研發中。目前針對 PARP 抑制劑耐 藥的研究已經在開展，針對同源重組功能的修復，可以通過對 HR 的抑 制，增強 PARP 抑制劑的作用，並有效緩解 PARP 抑制劑耐藥的問題。 目前進展較快的是 Onxeo 公司的在研候選藥物 AsiDNA（DNA 修復抑制 劑），AsiDNA 是一種短的雙鏈 DNA 片段（寡核苷酸），可以模擬腫瘤細 胞 DNA 中的雙鏈斷裂，充當激動劑和誘餌，激活和吸引 DNA 修復酶， 從而防止它們被募集到真正的損傷部位。目前該藥已完成轉移性黑色素 瘤和實體瘤的 I 期臨床試驗，目前正在進行 AsiDNA 聯合卡鉑以及卡鉑 加紫杉醇治療 Ib/II 期臨床試驗，聯合 PARP 抑制劑的 Ib 期臨床試驗也 在計劃開展。

其他合成致死療法

 合成致死是目前抗腫瘤領域的熱門方向，除 PARP 與 BRCA 外，細胞中 還存在其他可能導致合成致死效應的基因對。如在 DNA 錯配修復（MMR） 系統缺陷的腫瘤細胞中，抑制 DNA 聚合酶β（DNA polβ）與 mutS 蛋 白同系物 2（MSH2）基因缺失也可互為合成致死；抑制 DNA 聚合酶γ （DNA polγ）與 mutL 同系物 1（MLH1）基因缺失可導致合成致死， PTEN 誘導的激酶 l（PINK1）能與 MSH2、MLH1 或者 MSH6 基因缺失 的腫瘤互為合成致死，因此PINK1可能是MMR缺陷型腫瘤的治療靶點。 在存在 DNA 修復缺陷的腫瘤患者中，利用合成致死原理可以增強對腫 瘤的單藥或聯合用藥治療效果。

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